ARTYKUŁ

Dawid Frączkowski

Setmelanotyd – od genów do terapii celowanej w niektórych, rzadkich formach otyłości
2021-08-28

Otyłość jest poważnym problemem zdrowia publicznego. Wpływa znacznie na jakość życia oraz jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju innych chorób, w tym cukrzycy, nadciśnienia i powikłań sercowo-naczyniowych. Rosnące skutki zdrowotne, społeczne i ekonomiczne tej przewlekłej choroby oznaczają, że istnieje pilna potrzeba skutecznej farmakoterapii w celu osiągnięcia znaczącej utraty wagi. Defekty na podwzgórzowym szlaku leptyna/melanokortyna przyczyniają się do różnych rzadkich form otyłości. Niewystarczająca skuteczność interwencji związanych ze stylem życia czy chirurgii bariatrycznej u osób z mutacjami w genach kodujących komponenty szlaku receptora melanokortyny 4 (MC4R) wskazuje na dominację tego szlaku w homeostazie masy ciała. Wykazano, że mutacje utraty funkcji w szlaku MC4R, w tym mutacje w genach proopiomelanokortyny (POMC), konwertazy prohormonu subtylizyny/keksyny typu 1 (PCSK1), receptora leptyny (LEPR) lub MC4R, są przyczyną wczesnej ciężkiej otyłości. MC4R jest kluczowym regulatorem w ścieżce kontroli łaknienia w podwzgórzu. Jego aktywacja stymuluje wydatkowanie energii i hamuje przyjmowanie pokarmu, co skutkuje ujemnym bilansem energetycznym i potencjalnie zmniejsza otyłość. Najczęstszą przyczyną otyłości monogenowej są mutacje w obrębie genu kodującego białko MC4R. Postępowanie z pacjentami z monogenową otyłością niesyndromiczną jest wyzwaniem klinicznym, gdyż wykazują oni złożone fenotypy, a otyłość jest często oporna na klasyczne leczenie. Jak dotąd brakowało ukierunkowanych i skutecznych terapii farmakologicznych, z wyjątkiem terapii leptyną (LEP), która była dostępna w przypadku jej niedoboru. Na szczęście obraz się zmienił i cząsteczki działające na szlak leptyna/melanokortyna, takie jak setmelanotyd, pojawiają się jako ukierunkowane możliwości terapeutyczne. Setmelanotyd to syntetyczny, cykliczny, 8-aminokwasowy, peptydowy, silny i selektywny agonista MC4R drugiej generacji, analog naturalnie występującego hormonu stymulującego alfa-melanocyty (α-MSH). Przywraca aktywność szlaku receptora MC4, aby zmniejszyć głód i promować utratę wagi. Setmelanotyd wydaje się najbardziej obiecujący dla pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR. Niestety, otyłość jest bardzo powszechna na całym świecie, a odsetek dotkniętych nią osób rośnie z roku na rok, co sprawia, że jest to choroba, którą należy częściej leczyć.

Słowa kluczowe: setmelanotyd, otyłość, hiperfagia, leptyna, MC4R.

© Farm Pol, 2021, 77(6): 349–359

 

Setmelanotide – from genes to targeted therapy in some rare forms of obesity

Obesity is a serious public health concern. It significantly affects an individual’s quality of life and is associated with an increased risk of developing other conditions, including diabetes, hypertension, and cardiovascular complications. The increasing health, social, and economic impacts of this chronic disease means there is an urgent need for effective pharmacological treatment to achieve relevant weight loss. Defects in the hypothalamic leptin/melanocortin pathway contribute to a variety of rare forms of obesity. Insufficient efficacy of lifestyle intervention or bariatric surgery in individuals with mutations in genes encoding melanocortin 4 receptor (MC4R) pathway components demonstrates the dominance of this pathway in body weight homeostasis. Loss of function mutations in the MC4R pathway including mutations in the pro-opiomelanocortin (POMC), prohormone convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1), leptin receptor (LEPR), or the MC4R genes have been shown to be causative of early-onset severe obesity. MC4R is the key regulator in the appetite-controlling pathway within the hypothalamus. Its activation stimulates energy expenditure and inhibits food intake, resulting in a negative energy balance and potentially reducing obesity. The most common cause of monogenic obesity are mutations in the gene encoding the MC4R protein. Managing patients with monogenic non-syndromic obesity is clinically challenging since they display complex phenotypes and the obesity is often refractory to classical treatments. Until recent years, there has been a lack of targeted and effective pharmacological therapies except for leptin (LEP) therapy that was available for leptin deficiency. Fortunately, the picture has changed and promising molecules acting on the leptin/melanocortin pathway such as setmelanotide are now emerging as targeted therapeutic opportunities. Setmelanotide is a synthetic, cyclic, 8-amino acid, peptide, potent and selective second‑generation MC4R agonist, an analog of the naturally occurring alpha‑melanocyte‑stimulating hormone (-MSH). It restores the activity of the MC4 receptor pathway to reduce hunger and promote weight loss. Setmelanotide appears to be the most promising for patients with POMC or LEPR deficiency. Unfortunately, obesity is highly prevalent worldwide, and the percentage of affected individuals is rising year by year, making this is a disease that needs to be treated more often.

Keywords: setmelanotide, obesity, hyperphagia, leptin, MC4R.

© Farm Pol, 2021, 77(6): 349–359

 

 

Setmelanotyd – od genów do terapii celowanej w niektórych, rzadkich formach otyłości

359.55 kB | 28 sierpnia 2021