Arkadiusz Kazula, Ewa Kazula

Terapia genowa choroby Huntingtona
2015-11-18

Białko huntingtyna (Htt), które po zmutowaniu powoduje powstanie choroby Huntingtona (HD) bierze udział w różnych funkcjach komórkowych. Zmutowane białko Htt (mHtt) wchodzi w wiele nieprawidłowych interakcji, prowadzących do patologicznych zmian powodujących utratę przez komórkę prawidłowych funkcji. Szeroki obraz choroby HD, polegający na utracie kontroli przez organizm funkcji motorycznych i poznawczych oraz powstanie szeregu zaburzeń psychicznych odzwierciedla wieloaspektowy obraz neuropatologiczny choroby. Znana obecnie genetyczna przyczyna choroby Huntingtona (HD) przyczynia się do znacznego postępu w zrozumieniu jej patofizjologii i rozwoju nowych metod terapeutycznych, mających na celu poprawę konkretnych zmian molekularnych związanych ze sprawczą mutacją tej choroby. Wśród najbardziej obiecujących metod jest zmniejszenie ekspresji zmutowanego białka huntingtyny (mHtt) za pomocą interferencji RNA lub zastosowania antysensownych oligonukleotydów, metody te są obecnie planowane w badaniach klinicznych. Innym innowacyjnym sposobem zmniejszania ekspresji zmutowanego białka mHtt jest zastosowanie represji transkrypcji zmutowanego genu HTT za pomocą inhibitora transkrypcji posiadającego domeny paca cynkowego. Reasumując, można stwierdzić, że wraz z rozwojem i lepszym zrozumieniem zmian molekularnych zachodzących w czasie rozwoju choroby Huntingtona powstaje coraz więcej ciekawych terapeutyczne projektów, które mogą z czasem doprowadzić do skutecznych terapii choroby..

Słowa kluczowe: Choroba Huntingtona, terapia genowa

Gene therapy of Huntington disease ・ Huntingtin, the protein that when mutated causes Huntington disease (HD), has many known interactors and participates in diverse cellular functions. Mutant Htt (mHtt) engages in a variety of aberrant interactions that lead to pathological gain of toxic functions as well as loss of normal functions. The broad symptomatology of HD, including diminished voluntary motor control, cognitive decline, and psychiatric disturbances, reflects the multifaceted neuropathology. The known genetic cause of Huntington’s disease (HD) has fueled considerable progress in understanding its pathobiology, and the development of therapeutic approaches aimed at correcting specific changes linked to the causative mutation. Among the most promising is reducing expression of mutant huntingtin protein (mHTT) with RNA interference or antisense oligonucleotides; human trials are now being planned. Zinc-finger transcriptional repression is another innovative method to reduce mHTT expression. We conclude that many exciting therapeutics are progressing through the development pipeline, and combining a better understanding of HD biology in human patients, with concerted medicinal chemistry efforts, will be crucial for bringing about an era of effective therapies.

Keywords: Huntington disease, huntingtin protein, gene therapy, autophagy, intrabody, neurotrophin, RNA interference, viral vector

© Farm Pol, 2015, 71(8): 515-528