Jakub Pniak, Małgorzata Latocha

Tadalafil – mniej znane działania leku i potencjalne kierunki jego repozycjonowania

 

2024-11-20

Przedmiot badań. Praca dotyczy tadalafilu, leku stosowanego w zaburzeniach erekcji u dorosłych mężczyzn oraz w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego II i III stopnia w czterostopniowej klasy-fikacji NYHA. Wykazuje on skuteczność działania zarówno w idiopatycznym tętniczym nadciśnieniu płucnym, jak i w tętniczym nadciśnieniu płucnym związanym z układowymi chorobami tkanki łącznej. Należy do inhibitorów enzymu fosfodiesterazy 5 (PDE-5). Wyróżnia go duża wybiórczość, stosunkowo długi czas działania, wysoka skuteczność i relatywnie bezpieczny profil stosowania. Opublikowane w ostatnich latach wyniki badań dotyczące właściwości tadalafilu sugerują, że lek ten może mieć zdecydowanie więcej zastosowań terapeutycznych niż jest ich obecnie zapisanych w karcie Charakterystyki Produktu Leczniczego. W publikacjach dotyczących tadalafilu wskazuje się, że jego działanie prowadzi do zwiększenia puli cGMP w naturalnych miejscach syntezy i występowania tego nukleotydu w organizmie. Udokumentowane działanie tadalafilu na cGMP, a następnie wpływ cGMP na naczynia krwionośne stało się podstawą do rejestracji tego leku. Zaburzenia metabolizmu cGMP pojawiają się jednak w różnych schorzeniach, a jego obecność i stężenie może mieć znaczenie w regulacji i przebiegu wielu procesów i chorób. Szybko rozwijające się i zyskujące na popularności i powszechności badania molekularne w istotny sposób poszerzyły wiedzę w tym zakresie.

Cel badań. Celem pracy jest przedstawienie właściwości tadalafilu i molekularnego podłoża jego działania w organizmie oraz wynikających z tego możliwości repozycjonowania tego leku w przyszłości.

Metodyka wyszukiwania i doboru piśmiennictwa. Przeglądu piśmiennictwa dokonano na podstawie materiałów naukowych z PubMed, PubChem, Google Scholar, Wiley Online Library, Web of Science. Zastosowane słowa kluczowe to: „tadalafil”, „phosphodiesterase (PDE)”, „PDE-5”, „PDE-5 inhibitors” oraz połączenia „tadalafil” i „PDE inhibitors” z „drug repurposing”, „cancer’, „clinical trials’.

Wyniki. Zamieszczone w publikacjach wyniki dowodzą udziału cGMP w regulacji zmian napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego oraz układu moczowego, hamowaniu agregacji płytek krwi, presynaptycznym uwalnianiu neuroprzekaźników, różnicowaniu mioblastów i osteoblastów, metabolizmie i wzmocnieniu działania niektórych hormonów steroidowych, aktywacji sygnalizacji insulinowej poprawiającej gospodarkę glukozą, aktywacji zależnej od insuliny – kinazy białkowej aktywowanej mitogenami Ras-Raf (MAPK), kinazy białkowej B/AKT (PKB/AKT), czynnika transkrypcyjnego c-Myc czy kinazy syntazy glikogenu 3-A (GSK3-A). Wskazuje się też, że cGMP może hamować proliferację szybko dzielących się komórek i ich migrację, a tym samym zmniejszać inwazyjność nowotworów. Tadalafil zmieniając pulę dostępnego cGMP może więc wpływać na przebieg wszystkich wymienionych procesów i zjawisk. Pojawiły się też dowody na to, że lek ten może przyczyniać się do zmniejszenia procesów zapalnych, przywracania prawidłowych stężeń glutationu, dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy, aktywacji mitochondrialnego szlaku apoptozy, zmian w zakresie ilości i proporcji białek antyapoptotycznych do białek proapoptotycznych, wzrostu stężenia kaspazy 3 i 8, zmniejszenia ekspresji MDR1 i BCRP, odpowiedzialnych za zjawisko lekooporności, czy nawet stymulacji naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu VEGF, odpowiedzialnego za angiogenezę. Opisano też poprawę ruchliwości plemników po dłuższym stosowaniu tadalafilu oraz jego wpływ na mejozę i przebieg problematycznych ciąż.

Wnioski. Z przeglądu piśmiennictwa dotyczącego efektów działania tadalafilu w warunkach in vitro jak i in vivo, wynika, że istnieją podstawy do prowadzenia dalszych badań w zakresie możliwości repozycjonowania tego leku i wykorzystania go w innych wskazaniach niż te, które są obecnie ujęte w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Uzasadnieniem takich prac jest wiedza na temat znaczenia cGMP, odkrycia dotyczące obecności PDE-5 w różnych tkankach i narządach, intensywnie prowadzone badania nad inhibitorami fosfodiesteraz oraz w tendencję w ostatnich latach do repozycjonowania dostępnych już leków. Na podstawie wyników opisywanych w publikacjach wybranych do przeglądu można wnioskować o możliwości ewentualnego wykorzystania tadalafilu do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób związanych z wiekiem, demencją czy funkcjonowaniem mięśni, gdzie bardzo istotne jest ukrwienie tkanek, i dostarczenia odpowiednich substancji odżywczych i tlenu. Wydaje się, że tadalafil może też w przyszłości wspomagać terapię cukrzycy, otyłości czy nowotworów jako modulator szlaków sygnalizacyjnych. Do zatwierdzenia nowych wskazań stosowania tadalafilu niezbędne są jednak kompleksowe badania kliniczne przeprowadzone na wystarczająco dużej populacji, których obecnie, w przypadku tego leku, jest jeszcze stosunkowo mało.

Słowa kluczowe: tadalafil, inhibitory PDE-5, repozycjonowanie leku.

© Farm Pol, 2024, 80(6): 375–387

Tadalafil – less known effects of the drug and potential directions for its repositioning

Subject of study. The paper concerns tadalafil, a drug used in erectile dysfunction in adult men and in the treatment of pulmonary arterial hypertension of the second and third degree in the four-stage NYHA classification. It demonstrates efficacy in both idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with systemic connective tissue diseases. It belongs to the phosphodiesterase 5 (PDE-5) enzyme inhibitors. It is distinguished by: high selectivity, rela-tively long duration of action, high efficacy and a relatively safe application profile. The results of studies on the properties of tadalafil published in recent years suggest that this drug may have significantly more therapeutic applications than are currently listed in the Characteristics of the Medicinal Product. Publications on tadalafil indicate that its action leads to an increase in the pool of cGMP in the natural places of synthesis and occurrence of this nucleotide in the body. The documented action of tadalafil on cGMP, and then the effect of cGMP on blood vessels, became the basis for the registration of this drug. However, disorders of cGMP metabolism appear in various diseases, and its presence and concentration may be important in the regulation and course of many processes and diseases. Molecular studies, which are rapidly developing and gaining popularity and commonness, have significantly expanded knowledge in this area.

Research Objective. The aim of this work is to present the properties of tadalafil and the molecular basis of its action in the body and the resulting possibilities of repositioning this drug in the future.

Literature search and selection methodology. The literature review was based on scientific materials from: PubMed, PubChem, Google Scholar, Wiley Online Library, Web of Science. The keywords used are: ‘tadalafil’, ‘phosphodiesterase (PDE)’, ‘PDE-5’ and combinations of ‘tadalafil’ and ‘PDE inhibitors’ with ‘PDE-5 inhibitors’, ‘drug repurposing’, ‘cancer’, ‘clinical trials’.

Results. The results presented in the publications prove the participation of cGMP in: regulation of smooth muscle tone changes in the gastrointestinal tract and urinary system, inhibition of platelet aggregation, presynaptic release of neurotransmitters, differentiation of myoblasts and osteoblasts, metabolism and enhancement of the action of some steroid hormones, activation of insulin signaling improving glucose management, activation of insulin dependent: Ras-Raf mitogen activated protein kinase (MAPK), protein kinase B/AKT (PKB/AKT), transcription factor c-Myc or glycogen synthase kinase 3-A (GSK3-A). It is also indicated that cGMP can inhibit the proliferation of rapidly dividing cells and their migration, and thus reduce the invasiveness of tumors. Tadalafil, by changing the pool of available cGMP, can therefore affect the course of all the above-mentioned processes and phenomena. There is also evidence that this drug may contribute to reducing inflammatory processes, restoring normal levels of glutathione, superoxide dismutase and catalase, activating the mitochondrial apoptosis pathway, changes in the amount and proportion of antiapoptotic proteins to proapoptotic proteins, increasing caspase 3 and 8 levels, reducing the expression of MDR1 and BCRP responsible for drug resistance, or even stimulating vascular endothelial growth factor VEGF responsible for angiogenesis. Improved sperm motility has also been described after prolonged use of tadalafil, as well as its effect on meiosis and the course of problematic pregnancies.

Conclusions. The review of the literature on the effects of tadalafil in vitro and in vivo conditions shows that there is a basis for conducting further research on the possibility of repositioning this drug and using it in indications other than those currently included in the Summary of Product Cha-racteristics. The justification for such work is knowledge of the importance of cGMP, discoveries regarding the presence of PDE-5 in various tissues and organs, intensively conducted research on phosphodiesterase inhibitors and the trend in recent years to reposition already available drugs. Based on the results described in the publications selected for the review, it can be concluded that tadalafil can be used to treat cardiovascular diseases, diseases related to age, dementia or muscle function, where tissue blood supply and the supply of appropriate nutrients and oxygen are very important. It seems that tadalafil may also support the therapy of diabetes, obesity or cancer in the future as a modulator of signaling pathways. Approval of new indications for the use of tadalafil requires comprehensive clinical trials on a sufficiently large population, of which there are currently few for this drug.

Keywords: drug repositioning, tadalafil, PDE-5 inhibitors.

© Farm Pol, 2024, 80(6): 375–387