Gabriela Anglart, Laura Janik, Katarzyna Dettlaff

Tirzepatyd – nowy analog hormonów inkretynowych
2023-10-20

Cukrzyca typu 2 i otyłość to choroby cywilizacyjne, których liczba przypadków wciąż rośnie. Za jedną z głównych przyczyn zachorowalności na cukrzyce typu 2 uważa się otyłość, czyli nadmierne gromadzenie trzewnego depozytu tłuszczowego, co sprzyja odkładaniu kwasów tłuszczowych w mięśniach, wątrobie, sercu i naczyniach krwionośnych oraz może prowadzić do rozwoju insulinooporności. Rozwój cukrzycy typu 2 i otyłości może mieć związek z nieprawidłowym stylem życia lub przewlekłym, autoimmunologicznym procesem zapalnym indukowanym glukotoksycznością i lipotoksycznością.

W cukrzycy typu 2 leki wprowadzane są stopniowo, zależnie od postępów choroby. Obecnie coraz częściej stosowane w skutecznym leczeniu są analogi glukagonopodobnego peptydu-1, takie jak np. liraglutyd czy semaglutyd. Jednym z najnowszych leków jest zatwierdzony w 2022 r. tirzepatyd – pierwszy podwójny analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP). GIP i GLP-1 działają na komórki β trzustki zarówno w sposób uzupełniający, jak i zsynchronizowany. GLP-1, będący produktem genu glukagonu, stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od aktualnej glikemii. GLP-1 dzięki temu procesowi oraz za pomocą innych mechanizmów, wpływa na regulację stężenia glukozy we krwi. Działa również hamująco na wydzielanie glukagonu przez komórki α trzustki. GIP działa pobudzająco na wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, w sposób zależny od stężenia glukozy, lecz nie wpływa na wydzielanie glukagonu. Dzięki takiemu współdziałaniu hormon GIP może wywierać korzyści, które wykraczają poza jego pierwotną inkretynową rolę. Do jego zalet należą zwiększenie wrażliwości na insulinę, a także utrzymanie prawidłowego poziomu lipidów.

W niniejszym artykule została przedstawiona struktura tirzepatydu, mechanizm działania, przegląd wyników badań klinicznych oraz ocena bezpieczeństwa jego stosowania. Wyniki badań klinicznych wykazały bardzo korzystny wpływ tirzepatydu na kontrolę glikemii i redukcję masy ciała. We wszystkich przeprowadzonych badaniach III fazy, tirzepatyd okazał się skuteczniejszy od leków stosowanych u pacjentów w grupach odniesienia (w tym od semaglutydu). Podwójny agonizm hormonów inkretynowch okazuje się obiecującą koncepcją terapeutyczną.

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, otyłość, hormony inkretynowe, glukagonopodobny peptyd-1, polipeptyd insulinotropowy zależnego od glukozy.

© Farm Pol, 2023, 79(5): 289–296

Tirzepatide – a new analogue of incretin hormones

Type 2 diabetes and obesity are civilization diseases with an ever-increasing number of cases. Obesity, which is an excessive accumulation of visceral body fat, is considered to be one of the main causes of type 2 diabetes. It promotes the accumulation of fatty acids in muscles, liver, heart, and blood vessels and can lead to insulin resistance. The development of type 2 diabetes and obesity may be associated with an inappropriate lifestyle or chronic, autoimmune inflammatory process induced by glucotoxicity and lipotoxicity.

In type 2 diabetes, drugs are administered gradually, depending on the progression of the disease. Currently, glucagon-like peptide-1 analogues, such as liraglutide or semaglutide, are used more often in effective treatment. One of the newest drugs is tirzepatide, approved in 2022 - the first glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) dual analogue. GIP and GLP-1 influence pancreatic  cells in both complementary and synchronized manner. GLP-1, a product of the glucagon gene, stimulates insulin secretion depending on current glycemia. Thanks to this process and other mechanisms, GLP-1 affects the regulation of blood glucose level. It also inhibits glucagon secretion by pancreatic  cells. GIP stimulates insulin secretion by pancreatic  cells depending on glucose level but does not affect glucagon secretion. Thanks to such cooperation, GIP hormone can have benefits beyond its original, incretin role. These benefits include increasing insulin sensitivity as well as maintaining proper lipids level.

This article presents the structure of tirzepatide, its mechanism of action, an overview of clinical trial results, and its safety assessment. Clinical trial results have shown a very beneficial effect of tirzepatide on glycemic control and bodyweight reduction. In all performed phase III studies, tirzepatide was more effective than any other drug used in any reference group (including semaglutide). Double agonism of incretin hormones seems to be a promising therapeutic concept.

Keywords: type 2 diabetes, obesity, incretin hormones, glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide.

© Farm Pol, 2023, 79(5): 289–296