Arkadiusz Kazula
Agomelatyna w terapii zaburzeń depresyjnych – melatoninowa koncepcja patogenezy I terapii depresji
2016-02-08
Poznanie nowych mechanizmów patogenetycznych depresji spowodowało zwrócenie uwagi na rolę innych neuroprzekaźników w depresji, na zaburzenia osi stresu oraz na nieprawidłowości procesów neuroplastyczności i jednocześnie na możliwość terapeutycznego działania leków przeciwdepresyjnych poprzez wpływ na te zjawiska. W ostatnich latach zainteresowano się również koncepcją leczenia depresji poprzez regulację zaburzonych w tej chorobie rytmów biologicznych. Zaburzenia w regulacji snu i cyklu sen-czuwanie zidentyfikowano jako jedną z głównych przyczyn w neuropatofizjologii zaburzeń depresyjnych. Klinicznym przejawem zaburzeń rytmów dobowych u chorych na depresję są m.in. zaburzenia snu występujące u większości chorych. Opisywano również zaburzenia profilu wydzielania wielu hormonów, w tym: kortyzolu, prolaktyny, tyreotropiny i melatoniny. Zaburzenia te stanowią odzwierciedlenie dysfunkcji zegara biologicznego, którego główną strukturą mózgową są jądra nadskrzyżowaniowe (suprachiasmatic nucleus, SCN). W regulacji działalności SCN, zwłaszcza związanej z rytmem oświetlenia, istotną rolę odgrywa melatonina, dla której receptory MT1 i MT2 znajdują się w tej strukturze mózgu oraz serotonina poprzez szlak nerwowy z jąder szwu mózgu. Przez wiele lat próbowano otrzymać idealny lek przeciwdepresyjny, które mogłyby poprawić zarówno zaburzenia snu i depresji. Melatonina jest głównym hormonem szyszynki, która bierze udział w regulacji cyklu snu-czuwanie. Identyfikacja wysokich stężeń receptorów melatoninergicznych MT1 i MT2 w jądrach nadskrzyżowaniowe przedniej części podwzgórza, struktury biorącej udział w regulacji rytmów okołodobowych i cyklu sen-czuwanie doprowadziło do odkrycia agonistów melatoninergicznych o większej sile działania i dłuższym czasie trwania pobudzenia powyższych receptorów. Agomelatyna jest jednym z takich melatoninowych agonistów, który działa w szczególności na melatoninergiczne receptory MT1 / MT2 i równocześnie wykazuje antagonizm wobec receptorów 5-HT2C, aktywność wobec tych ostatnich jest wykorzystywana przez obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne, które są stosowane w praktyce klinicznej. Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z ciężką depresją, zaburzeniami dwubiegunowymi, sezonowymi zaburzeniami afektywnymi oraz uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wykazały, że agomelatyna jest bardzo skuteczna w łagodzeniu powyższych objawów oraz wykazuje dobrą tolerancję i profil bezpieczeństwa. Obecne oczekiwania w stosunku do leków przeciwdepresyjnych są coraz to większe, dlatego duże nadzieje wiąże się z agomelatyną. Wydaje się, że daje ona nowe możliwości skutecznego leczenia depresji, w szczególności depresji lekoopornych. Agomelatyna jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem przeciwdepresyjnym. Wykazanie przeciwdepresyjnego działania agomelatyny może stanowić potwierdzenie roli układu melatoninergicznego w patogenezie i leczeniu depresji.
Słowa kluczowe: depresja, leki przeciwdepresyjne, melatonina, receptory melatoninergiczne, agomelatyna
Agomelatine in therapy of depressive disorders: Melatonergic concept of pathogenesis and treatment of depression
The process of recognizing novel pathogenic mechanisms of depression brought up an attention to a role of another neurotransmitters, the disturbances of stress system, as well as to abnormal neuroplasticity processes with a possibility of the therapeutic action of antidepressant drugs via these phenomena. In recent years, the interest has been raised for a concept of treatment of depression by means of regulation of disturbed biological rhythms in this illness. Disruptions in sleep and sleep–wake cycle regulation have been identified as one of the main causes for the pathophysiology of depressive disorders. Sleep disturbances occurring in a vast majority of patients make the main clinical manifestation of disturbed circadian rhythms in depression, along with such biochemical abnormalities as altered secretion profiles of many hormones (cortisol, prolactin, thyreotropin and melatonin). These abnormalities may reflect dysfunction of „the biological clock” which main structure is bilateral suprachiasmatic nucleus (SCN). The regulation of SCN activity connected with lighting rhythms is performed mainly by melatonin, acting on M1 and M2 receptors in this brain structure and serotonin pathways from raphe nuclei. The search has been on for the identification of an ideal antidepressant that could improve both sleep disturbances and depressive symptomatology. Melatonin, the major hormone of the pineal gland, has been shown to improve sleep and is involved in the regulation of the sleep–wake cycle. Identification of high concentrations of MT1 and MT2 melatonergic receptors in the suprachiasmatic nucleus of the anterior hypothalamus, the structure concerned with regulation of circadian rhythms and sleep– wake cycles, has led to the development of melatonergic agonists with greater potency and longer durations of action. Agomelatine is one such melatonergic agonist that acts specifically on MT1/MT2 melatonergic receptors and at the same time exhibits 5-HT2C antagonism, a property that is utilized by current antidepressants that are in clinical use. Agomelatine has been shown to be effective in a number of animal models of depression. Clinical studies undertaken on patients with major depression, bipolar disorders, seasonal affective disorder, and generalized anxiety disorder have all shown that agomelatine is also very effective in ameliorating depressive symptoms and manifesting early onset of action with a good tolerability and safety profile. Nowadays we have expected more and more from antidepressants. Agomelatine has brought the new hope for treatment of depression, particularly in drug-resistant depression. Agomelatine makes an efficacious antidepressant drug with good tolerability. The evidence for antidepressant action of agomelatine can make a confirmation for the role of melatonergic system in the pathogenesis and treatment of depression.
Keywords: depression, antidepressant drugs, melatonin, melatonergic receptors, agomelatine
© Farm Pol, 2016, 72(2): 84-98