Arkadiusz Kazula, Ewa Kazula

Inhibitory fosfodiesterazy-4 jako nowe leki przeciwdepresyjne
2015-11-18

Fosfodiesterazy-4 (PDE4) należą do jednej z jedenastu rodzin (klas) enzymów PDE, które katalizują hydrolizę cyklicznego AMP (cAMP), wśród nich występują cztery podtypy (PDE4A-D), które dodatkowo różnią się między sobą różnymi wariantami modyfikacji potranslacyjnych, których jest około 25. PDE4 pełnią kluczową rolę w regulacji wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Inhibitory PDE4 wykazują działanie przeciwdepresyjne zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi, co jest związane ze wzrostem sygnalizacji cAMP w mózgu. Jednak ich kliniczne wykorzystanie jest utrudnione ze względu na skutki uboczne przy ich stosowaniu, w szczególności nudności i wymioty. Trwają badania, aby wykorzystać inhibitory PDE4 o wysokich indeksach terapeutycznych w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Badania wykazały, że najwyższy przeciwdepresyjny potencjał terapeutyczny wykazują inhibitory podtypu PDE4-D, choć nie wykluczono inhibitorów podtypu PDE4-A. W chwili obecnej próbuje się określić dokładnie rolę inhibitorów PDE4D w działaniu przeciwdepresyjnym i zahamować w wyniku modyfikacji chemicznej ich działanie wymiotne. Najnowsze badania z użyciem małych interferujących cząsteczek RNA (siRNA) mają wykazać i określić funkcje komórkowe poszczególnych wariantów PDE4. W chwili obecnej próbuje się również opracować mieszaniny inhibitorów PDE4 i PDE7 oraz PDE4 i wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które mogą być potencjalnymi lekami przeciwdepresyjnymi przy minimalnych skutkach działania ubocznego. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) zostały wprowadzone do terapii w latach 80. ubiegłego wieku, co zrewolucjonizowało praktykę psychiatryczną i wzmogło zainteresowanie rolą serotoniny (5-HT) w neurologicznych zaburzeniach psychicznych. Z danych literaturowych wynika, że leki z tej grupy stosowane klinicznie oddziałują selektywnie na system serotoninergiczny oraz wykazują znaczące działania terapeutyczne. W rzeczywistości poszczególne związki z tej grupy różnią się wyraźnie w selektywnym działaniu wobec wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT), a niektóre z nich (SSRI) mają znaczące działanie na inne układy neuroprzekaźników związanych z aminami biogennymi. Nie ma jednak wątpliwości, że leki SSRI znacznie poprawiają funkcje neuroprzekaźnika 5-HT, a ich połączenie z inhibitorami PDE4 może przynieść duże korzyści terapeutyczne. Artykuł ten omawia związek między PDE4 a działaniem przeciwdepresyjnym w oparciu o strukturę, dystrybucję w mózgu i właściwości farmakologiczne PDE4.

Słowa kluczowe: Fosfodiesterazy-4 (PDE4), antydepresanty,stężenia cAMP, cząsteczki interferujące RNA, wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI)

Inhibitors of phosphodiesterase-4 as a new antidepressant drugs

Phosphodiesterase-4 (PDE4), one of eleven PDE enzyme families, specifically catalyzes hydrolysis of cyclic AMP (cAMP); it has four subtypes (PDE4A-D) with at least 25 splice variants. PDE4 plays a critical role in the control of intracellular cAMP concentrations. PDE4 inhibitors produce antidepressant actions in both animals and humans via enhancement of cAMP signaling in the brain. However, their clinical utility has been hampered by side effects, in particular nausea and emesis. While there is still a long way to go before PDE4 inhibitors with high therapeutic indices are available for treatment of depressive disorders, important advances have been made in the development of PDE4 inhibitors as antidepressants. First, limited, but significant studies point to PDE4D as the major PDE4 subtype responsible for antidepressant-like effects of PDE4 inhibitors, although the role of PDE4A cannot be excluded. Second, PDE4D may contribute to emesis, the major side effect of PDE4 inhibitors. For this reason, identification of roles of PDE4D splice variants in mediating antidepressant activity is particularly important. Recent studies using small interfering RNAs (siRNAs) have demonstrated the feasibility to identify cellular functions of individual PDE4 variants. Third, mixed inhibitors of PDE4 and PDE7 or PDE4 and serotonin reuptake inhibitors (SSRI) have been developed and may be potential antidepressants with minimized side effects. The introduction of the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) into medical treatment in the 1980s revolutionized psychiatric practice and fueled the interest in the role of serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) in the underlying neurobiology of the psychiatric disorders. In reviewing the literature, one is struck by a curious and interesting dichotomy between the fairly selective effect that these drugs have on the serotonergic system and the remarkably ‘non-selective’ manner in which they are used clinically. In actuality, these compounds vary considerably regarding their rrelative ‘selectivity’ for 5-HT reuptake, and some SSRIs have significant action on other biogenic amine neurotransmitter systems. However, there is no doubt that the SSRIs are a marked and significant improvement on our previous attempts to selectively increase 5-HT neurotransmitter function. Finally, relatively selective inhibitors of one or two PDE4 subtypes have been synthesized using structure- and scaffoldbased design. This review also discusses the relationship between PDE4 and antidepressant activity based on structures, brain distributions, and pharmacological properties of PDE4.

Keywords: Phosphodiesterase-4 (PDE4), antidepressant, cAMP signaling, splice variant, brain distribution, RNA interference (RNAi), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI)

© Farm Pol, 2015, 71(7): 424-436