Małgorzata Belczyk, Małgorzata Elżbieta Knapik-Czajka, Anna Gawędzka, Jagoda Drąg

Wpływ statyn na mitochondria – aktualny stan wiedzy

 

 

2025-01-14

Wstęp. Statyny są najczęściej stosowaną grupą leków w terapii i zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego na całym świecie. Poza ich działaniem hipolipemizującym, statyny modulują wiele szlaków metabolicznych w różnych tkankach. Jednym z najbardziej rozpoznawalnych celów komórkowych dla statyn są mitochondria.

Cel. Celem pracy jest podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat najlepiej poznanych efektów działania statyn na mitochondria, głównie w mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, trzustce i wątrobie.

Metody. Dokonano przeglądu piśmiennictwa, przeszukując naukowe bazy danych PubMed i Google Scholar. Strategia wyszukiwania obejmowała następujące terminy MeSH: “Statins” lub “HMG-CoA Reductase Inhibitors” i “Mitochondria”, “Muscle” lub “Myocytes”, “Cardiac muscle” lub “Heart”, “Pancreas” lub “Beta Cells”, Liver” lub “Hepatocytes”. Uwzględniono badania na ludziach, zwierzętach oraz badania in vitro. Wykluczono streszczenia konferencyjne, opinie i artykuły redakcyjne.

Wyniki. Statyny modyfikują funkcje mitochondriów poprzez wpływ na poziom CoQ10, homeostazę reaktywnych form tlenu (ROS), metabolizm tlenowy mitochondriów, a także regulację procesów mitofagii i ferroptozy. Sugerowano, że obniżenie poziomu CoQ10 w mięśniach może być jednym z czynników związanych z miotoksycznością, czyli najczęstszym działaniem niepożądanym statyn. Obecnie nie ma jednak jednoznacznych dowodów na bezpośredni związek między redukcją CoQ10 w mięśniach a rozwojem objawów mięśniowych związanych z terapią statynami (SAMS). Statyny modyfikują także homeostazę ROS, a ich wpływ na poziom ROS jest specyficzny tkankowo. W mięśniach szkieletowych statyny wywołują stres oksydacyjny, podczas gdy w mięśniu sercowym statyny generują niski poziom ROS i pobudzają mechanizmy antyoksydacyjne. W ludzkich mięśniach szkieletowych statyny upośledzają również mitochondrialny metabolizm oksydacyjny, co przyczynia się do wystąpienia miotoksyczności. Natomiast w mięśniu sercowym i wątrobie, poprzez modyfikację metabolizmu oksydacyjnego, statyny zapobiegają rozwojowi zaburzeń sercowych i stłuszczeniu wątroby. Dysfunkcja mitochondrialnych szlaków metabolicznych spowodowana przez statyny prowadzi do zahamowania wydzielania insuliny z komórek β oraz nasilenia produkcji glukozy w wątrobie.

Wnioski. Wpływ statyn na mitochondria jest złożony i specyficzny tkankowo. Poprzez odmienną regulację funkcji mitochondriów, statyny wywołują zarówno korzystne, jak i niepożądane efekty. Wyniki badań wskazują, że w mięśniu sercowym statyny wywierają działanie kardioprotekcyjne, podczas gdy ich wpływ na mitochondria mięśni szkieletowych wiąże się z miotoksycznością. Dysregulacja metabolizmu mitochondriów w komórkach β trzustki i hepatocytach jest jednym z mechanizmów diabetogennego działania statyn.

Słowa kluczowe: Statyny, mitochondria, metabolism, mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy.

© Farm Pol, 2024, 80(8): 579–587

The effect of statins on mitochondria – current state of knowledge

Introduction. Statins are the most commonly used class of drugs to treat and prevent cardiovascular diseases worldwide. Beyond their lipid-lowering activity, statins modulate multiple metabolic pathways in different tissues. Mitochondria are one of the most recognized cellular targets for statins.

Aim. The aim of this review was to summarize the current state of knowledge on the most recognized effects of statins on mitochondria, mainly in skeletal muscle, cardiac muscle, pancreas and liver.

Methods. The literature was reviewed by searching the scientific databases PubMed and Google Scholar. The search strategy included the following MeSH terms: “Statins” or “HMG-CoA Reductase Inhibitors” and “Mitochondria”, “Muscle” or “Myocytes”, “Cardiac muscle” or “Heart”, “Pancreas” or “Beta Cells”, Liver” or “Hepatocytes”. Human, animal and in vitro studies were included. The conference abstracts, letters, opinions, and editorials were excluded.

Results. Statins modify mitochondrial functions by affecting CoQ10 levels, reactive oxygen species (ROS) homeostasis, and mitochondrial oxidative metabolism as well as regulating the processes of mitophagy and ferroptosis. It has been proposed that depletion in muscle CoQ10 levels may be one of the factors involved in myotoxicity, the most frequent adverse effect of statins. Nowadays, there is no strong evidence of a direct association between muscular CoQ10 depletion and the development of Statin-Associated Muscle Symptoms (SAMS). Statins also modify ROS homeostasis, and their effect on ROS levels is tissue-specific. In skeletal muscle, statins induce high-oxidative stress, whereas in cardiac muscle, statins generate low-grade ROS levels and stimulate antioxidant capacity. In human skeletal muscle, statins impair mitochondrial oxidative metabolism, which may contribute to myotoxicity. In contrast, in cardiac muscle and liver, statins modifying oxidative metabolism prevent cardiac dysfunction and steatosis development. Dysfunction of mitochondrial metabolic pathways caused by statins results in inhibition of insulin secretion from -cells and stimulation of liver glucose production. Recent studies have demonstrated that statins may also regulate mitophagy and ferroptosis, but this issue needs to be further investigated.

Conclusion. Statins’ influence on mitochondria is complex and tissue-specific. Statins by distinct regulation of mitochondrial functions elicit either beneficial or adverse effects. Results of several studies indicate that in cardiac muscle, statins exert a cardioprotective effect, whereas their influence on skeletal muscle mitochondria is associated with myotoxicity. Dysregulation of mitochondrial metabolism in pancreatic b-cells and hepatocytes is one of the mechanisms of the diabetogenic effect of statins.

Keywords: Statins, mitochondria, metabolism, skeletal muscle, cardiac muscle.

© Farm Pol, 2024, 80(8): 579–587