Szymon Baumgart, Daria Kupczyk, Renata Studzińska

Glikokortykosteroidy – nowy cel w leczeniu zespołu metabolicznego
2024-04-17

Glukokortykoidy są hormonami należącymi do grupy hormonów steroidowych wytwarzanych przez korę nadnerczy i są one niezbędne do prawidłowego utrzymania funkcji metabolicznych (w tym metabolizmu lipidów i węglowodanów) i homeostatycznych organizmu człowieka. Wydzielanie glikokortykoidów jest regulowane obwodowo przez oś podwgórze-przysadka-nadnercza (HPA) na zasadzie podwójnego sprzężenia zwrotnego, ale również na poziomie tkankowym przez dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 1 (11β-HSD1) oraz typu 2 (11β-HSD2). Dehydrogenaza 11β-hydroksyteroidowa typu 1 jest enzymem, który katalizuje wewnątrzkomórkową przemianę nieaktywnego biologicznie kortyzonu w aktywny biologicznie kortyzol, natomiast dehydrogenaza 11β-hydroksyteroidowa typu 2 katalizuje reakcję odwrotną. Nadmiar glikokortykoidów powoduje zaburzenie gospodarki metabolicznej organizmu, a to prowadzi do rozwoju zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość brzuszna, insulionooporność czy dyslipidemia. W ostatnich latach dowiedziono, że zaburzenia regulacji aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1, zwłaszcza tej zlokalizowanej w trzewnej tkance tłuszczowej, leży u podstaw patogenetycznych takich chorób jak otyłość czy cukrzyca typu 2, które są powiązane i stanowią istotne składowe zespołu metabolicznego. Zatem, hamowanie 11β-HSD1 stanowi obiecującą koncepcję terapii chorób związanych z zespołem metabolicznym. W związku z tym w ciągu ostatnich trzech dekad obserwuje się znaczną aktywność, w środowisku akademickim oraz farmaceutycznym, w kierunku zgłębienia roli tego enzymu w patogenezie zespołu metabolicznego oraz odkrywania nowych związków chemicznych jako specyficznych inhibitorów 11β-HSD1.

Celem poniższej pracy było przedstawienie roli glukortykosteroidów i dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 w patogenezie zespołu metabolicznego oraz znaczenia zastosowania inhibitorów 11β-HSD1 w terapii tej jednostki chorobowej. Ponadto, w pracy dokonano przeglądu najważniejszych inhibitorów 11β-HSD1 oraz związków obecnie badanych kierunku w inhibicji tego enzymu.

Słowa kluczowe: dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa, kortyzol, zespół metaboliczny, otyłość, inhibitory 11β-HSD1.

© Farm Pol, 2024, 80(1): 11–22

Glucocorticosteroids – a new target in the treatment of metabolic syndrome

Glucocorticoids are hormones belonging to the group of steroid hormones produced by the adrenal cortex and are necessary for the proper maintenance of metabolic (including lipid and carbohydrate metabolism) and homeostatic functions of the human body. Glucocorticoid secretion is regulated peripherally by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in a double feedback fashion, but also at the tissue level by 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11b-HSD1) and type 2 (11b-HSD2). 11b- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 is an enzyme that catalyzes the intracellular conversion of biologically inactive cortisone into biologically active cortisol, while 11b- hydroxysteroid dehydrogenase type 2 catalyzes the reverse reaction. Excess glucocorticoids disrupt the body’s metabolic management, which leads to the development of metabolic disorders such as abdominal obesity, insulin resistance, or dyslipidemia. In recent years, it has been proven that impaired regulation of the activity of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, especially that located in visceral adipose tissue, is the pathogenetic basis of diseases such as obesity or type 2 diabetes, which are related and constitute important components of the metabolic syndrome. Therefore, inhibition of 11b-HSD1 is a promising concept for the therapy of diseases associated with the metabolic syndrome. As a result, over the last three decades, there has been significant activity in the academic and pharmaceutical communities towards exploring the role of this enzyme in the pathogenesis of the metabolic syndrome and discovering new chemical compounds as specific 11b-HSD1 inhibitors.

The aim of the following study was to present the role of glucocorticosteroids and 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in the pathogenesis of the metabolic syndrome and the importance of using 11b-HSD1 inhibitors in the therapy of this disease. In addition, the work reviews the most important 11b-HSD1 inhibitors and compounds currently being tested for the inhibition of this enzyme.

Keywords: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase, cortisol, metabolic syndrome, obesity, 11β-HSD1 inhibitors.

© Farm Pol, 2024, 80(1): 11–22