Jolanta Barbara Zawilska, Ewa Zwierzyńska
Ketamina – prekursor nowej generacji leków przeciwdepresyjnych
2024-04-17
Zaburzenia depresyjne są jednymi z najczęściej występujących chorób psychicznych na świecie. Leczenie depresji stanowi ważny problem medyczny, a strategie farmakologiczne oparte na wyrównywaniu zaburzeń transmisji monoaminergicznych w mózgu wiążą się z opóźnionym w czasie efektem przeciwdepresyjnym. Ponadto, coraz większy odsetek pacjentów cierpi na depresję lekooporną, gdzie pomimo wdrożenia leczenia przeciwdepresyjnego nie dochodzi do remisji choroby. Wyniki badań z ostatnich lat wskazują, że za rozwój depresji mogą odpowiadać zaburzenia plastyczności neuronalnej, a przywrócenie prawidłowej neuroplastyczności może skutkować szybkim działaniem przeciwdepresyjnym. Ketamina jest pierwszym lekiem, który charakteryzuje się takim działaniem. Ten dożylny lek znieczulenia ogólnego jest niekompetycyjnym antagonistą receptorów glutaminianergicznych typu NMDA. Zablokowanie receptorów NMDA, zlokalizowanych na hamujących interneuronach GABA-ergicznych, prowadzi do uwalniania glutaminianu. W wyniku pobudzenia postsynaptycznych receptorów glutaminianergicznych typu AMPA dochodzi do aktywacji syntezy czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego (BDNF). BDNF pobudzając receptory TrkB uruchamia kaskadę wewnątrzkomórkowych procesów biochemicznych, w wyniku których dochodzi do odbudowy synaps, a także zwiększenia liczby i poprawienia funkcjonowania połączeń synaptycznych. Niektóre badania wskazują, że ketamina może przywracać prawidłową plastyczność neuronalną również w wyniku poprawy równowagi pomiędzy wzbudzeniem i hamowaniem w mikroobwodach neuronalnych mózgu. Ponadto, lek blokując postsynaptyczne receptory w NMDA w hipokampie, hamuje aktywność nadmiernie pobudzonej kinazy eEF2K, odblokowuje syntezę białek synaptycznych i przywraca plastyczność neuronalną. Szerokie zastosowanie ketaminy jako leku przeciwdepresyjnego oraz zmniejszającego myśli i zachowania samobójcze jest ograniczone ze względu na jej działania niepożądane, przede wszystkim zaburzenia psychozomimetyczne. Z tego względu prowadzono badania nad wykorzystaniem w leczeniu depresji enancjomerów ketaminy: (S+)-ketaminy (esketaminy) i (R-)-ketaminy (arketaminy), które potencjalnie miałyby korzystniejsze profile bezpieczeństwa. Obecnie esketamina (spray do nosa) jest zarejestrowana w leczeniu lekoopornej depresji endogennej lub depresji endogennej z myślami lub zachowaniami samobójczymi u dorosłych pacjentów. W terapii esketaminę stosuje się łącznie z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym (SSRI lub SNRI). Odkrycie skuteczności przeciwdepresyjnej ketaminy zmieniło podejście do neurobiologicznych podstaw zaburzeń depresyjnych i zapoczątkowało nowy kierunek badań nad depresją. Należy jednakże pamiętać o tym, że w dużych dawkach ketamina wywiera poważne działania toksyczne, a także jest stosowana jako związek halucynogenny.
Słowa kluczowe: neuroplastyczność, depresja, ketamina, BDNF, toksyczność, glutaminian, receptor NMDA.
© Farm Pol, 2024, 80(1): 51–62
Ketamine – precursor of a new generation antidepressant drugs
Depressive disorders are one of the most common mental disorders worldwide. Treatment of depression is an important medical challenge; however, current pharmacological strategies based on balancing monoaminergic transmissions in the brain are associated with a delayed onset of the antidepressant response. Moreover, the proportion of patients suffering from treatment-resistant depression who do not achieve remission after antidepressant treatment is increasing. Results of recent studies indicate that changes in neural plasticity may be responsible for the development of depression, and restoration of neuroplasticity may result in a rapid antidepressant effect. Ketamine is the first drug to have rapid-onset antidepressant action. This intravenous general anesthesia drug is a non-competitive antagonist of glutaminianergic NMDA receptors. Blocking of NMDA receptors located on inhibitory GABA-ergic interneurons leads to glutamate release, stimulation of postsynaptic AMPA receptors, and subsequent activation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) synthesis. By stimulating TrkB receptors, BDNF triggers a cascade of intracellular biochemical processes, as a result of which synapses are rebuilt and the number and functioning of synaptic connections are improved. Some studies show that ketamine may also restore normal neuronal plasticity by improving the excitation – inhibition balance in the neuronal microcircuits. The drug inhibits the activity of overstimulated eEF2K kinase by blocking postsynaptic NMDA receptors in the hippocampus, which results in unblocking synaptic protein synthesis and restoration of neuronal plasticity. The use of ketamine as an antidepressant and anti-suicidal drug is limited due to its adverse effects, primarily psychotomimetic ones. For this reason, research has been conducted on the use of ketamine enantiomers: (S+)-ketamine (esketamine)
and (R-)-ketamine (arketamine), which can potentially have more favorable safety profiles in the treatment of depression. Currently, esketamine (a nasal spray) is approved in adult patients with treatment-resistant depression or endogenous depression with suicidal thoughts or behavior. In therapy, it is used in combination with an oral antidepressant drug (SSRI or SNRI). The discovery of the antidepressant efficacy of ketamine has changed our understanding of the pathophysiology of depressive disorders and initiated a new approach in depression research. However, it should be remembered that ketamine exerts serious toxic effects in high doses and is also used as a hallucinogenic compound.
Keywords: neuroplasticity, depression, ketamine, toxicity, BDNF, glutamate, NMDA receptor.
© Farm Pol, 2024, 80(1): 51–62