Justyna Srebro, Witold Brniak, Renata Jachowicz, Klaudia Syty, Katarzyna Tomaś
Pediatryczne biofarmaceutyczne systemy klasyfikacji leków (pBCS)
2023-10-26
System klasyfikacji biofarmaceutycznej zaproponowany w 1995 r. przez Amidona w celu ułatwienia prowadzenia badań uwalniania i ich korelacji z dostępnością substancji leczniczej in vivo, jest z powodzeniem stosowany od niemal 30 lat w naukach farmaceutycznych. Znajduje też odzwierciedlenie w wielu wytycznych dotyczących badań przedrejestracyjnych leków, zarówno opracowywanych przez Europejską Agencję Leków (EMA), Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), jak i Międzynarodową Radę Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Rejestracji Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ICH). System zakłada podział substancji leczniczych na 4 klasy różniące się rozpuszczalnością oraz przenikaniem przez błony biologiczne, co ma bezpośredni wpływ na losy leku po podaniu drogą doustną. Jednak jego założenia oparto na modelu podania leku pacjentowi dorosłemu, co powoduje, że stosowanie systemu BCS w przypadku preparatów pediatrycznych jest utrudnione.
Pacjenci pediatryczni stanowią niejednorodną grupę. Wraz z wiekiem zmieniają się nie tylko wymiary i masa ciała. Zmiany dotyczą rozwoju narządów i układów fizjologicznych, co jest istotne w kontekście doboru leku dla dziecka w odpowiednim okresie rozwojowym. Wyróżnia się kilka grup wiekowych, takich jak wcześniaki, noworodki, niemowlęta, dzieci w wieku przedprzedszkolnym, przedszkolnym, szkolnym oraz nastolatki. Struktura grup jest heterogeniczna. Skutkuje to koniecznością indywidualizacji terapii i uważnego wyboru leku w zależności od wieku pacjenta.
Na potrzebę opracowania systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej odpowiedniego dla leków pediatrycznych zwrócono uwagę już ponad 10 lat temu. Do tej pory nie ma jednak jednolitego systemu zalecanego przez EMA, FDA czy ICH. Różne propozycje uwzględniają przede wszystkim proporcjonalne zmniejszenie objętości medium służącego do określenia rozpuszczalności do bardziej zbliżonego do objętości soków żołądkowych u dzieci lub częściej objętości płynu, który dziecko jest w stanie przyjąć popijając lek. Do określenia przenikania substancji leczniczej przez błony biologiczne stosuje się modele analogiczne jak dla dorosłego, albo bazuje się na wartości współczynnika podziału n-oktanol/woda (logP). Stosowane są również bardziej zaawansowane modele oparte na analizie parametrów farmakokinetycznych podania drogą doustną i pozajelitową.
Słowa kluczowe: biofarmaceutyczny system klasyfikacji, korelacja in vitro/in vivo, leki pediatryczne, badania uwalniania, biorównoważność.
© Farm Pol, 2023, 79(6): 319–328
Pediatric Biopharmaceutical Classification Systems (pBCS)
The biopharmaceutical classification system, proposed in 1995 by Amidon in order to facilitate dissolution studies and to correlate their results with the bioavailability of a drug substance in vivo has been successfully used for almost 30 years in pharmaceutical sciences. It is also reflected in many guidelines on pre-registration testing of drugs, both developed by the European Medicines Agency (EMA), the US Food and Drug Administration (FDA), and the International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Medicinal Products for Human Use (ICH). The system includes classifying medicinal substances into 4 classes with different solubility and permeability through biological membranes, which directly impacts the drug’s disposition after oral administration. However, its assumptions are based on the model of drug administration to an adult patient, which makes its use in the case of pediatric preparations very difficult.
Pediatric patients form a non-uniform group. Along with age, not only the size of the body and its mass are changed. These changes include the development of organs and physiological systems, which is significant in the context of the selection of the dosage form appropriate for the particular development stage. The pediatric population includes a couple of groups: preterm neonates, neonates, infants, toddlers, preschoolers, school-aged children, and teenagers. Their structure is also heterogeneous. This causes the need to individualize therapy and carefully select the drug depending on the patient’s age.
The need to develop a biopharmaceutical classification system appropriate for pediatric drugs was recognized over 10 years ago. However, there is no uniform system recommended by the EMA, FDA, or ICH so far. The various proposals primarily take into account the proportional reduction of the volume of the medium used to determine the solubility to more closely reflect the volume of gastric juice in children or more often the volume of liquid that a child can take to wash down a drug. To determine the permeability of a drug substance through biological membranes, models similar to those for an adult are used, or the value of the n-octanol/water partition coefficient (logP) is used. There are also more advanced models used, which base on the analysis of pharmacokinetic parameters achieved for oral and parenteral administration.
Keywords: biopharmaceutical classification system (BCS), in vitro/in vivo correlation, pediatric drugs, dissolution studies, bioequivalence.
© Farm Pol, 2023, 79(6): 319–328