Julia Sajak, Kacper Wojnarowski, Barbara Strzałka-Mrozik

Substancje o potencjale terapeutycznym wpływające na szlak Keap1-Nrf2-ARE w chorobach oczu związanych z wiekiem
2023-09-12

Jednym z aspektów ciągłego postępu cywilizacyjnego, także w dziedzinie medycyny, jest wydłużenie się średniej długości życia, co ostatecznie prowadzi do starzenia się społeczeństw zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się. Negatywnym przejawem tego zjawiska jest częstsze występowanie chorób związanych z wiekiem. Należą do nich między innymi choroby narządu wzroku, takie jak zaćma, jaskra, retinopatia cukrzycowa czy zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, które są najczęstszą przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku wśród osób starszych. Wiek nie jest jedynym czynnikiem ryzyka rozwoju tych chorób, wśród innych można wyróżnić między innymi styl życia, korzystanie z używek, jak alkohol, nikotyna, ekspozycję na promieniowanie UV czy choroby towarzyszące, np. cukrzyca. Jednak wspólnym czynnikiem w ich rozwoju jest stres oksydacyjny, a oko jest narządem szczególnie wrażliwym na jego działanie. Zwłaszcza siatkówka oraz komórki nabłonka barwinkowego siatkówki narażone są na niezmiernie duże obciążenie stresem oksydacyjnym, nasilające się wraz z wiekiem.

Organizm posiada wiele mechanizmów obrony antyoksydacyjnej, a jednym ze szlaków odgrywających istotną rolę, także w mechanizmach antyoksydacyjnych narządu wzroku, jest ścieżka sygnalizacyjna Keap1-Nrf2-ARE.

Nrf2 jest jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym pochodzenia erytroidalnego typu 2, który w cytozolu występuje w postaci kompleksu ze swoim inhibitorem, czyli białkiem Keap1. W warunkach niestresowych, czynnik Nrf2 jest przeznaczony do degradacji proteasomalnej, jednak w stanie stresu oksydacyjnego następuje jego oddysocjowanie i transdukcja do jądra komórkowego. W efekcie Nrf2 aktywuje ekspresję genów określanych jako elementy odpowiedzi antyoksydacyjnej. Odpowiadają one za syntezę cytoprotekcyjnych enzymów II fazy, do których zaliczamy: oksygenazę hemową 1, dysmutazę ponadtlenkową, S-transferazę glutationową czy ligazę γ-glutamylocysteiny.

Z uwagi na fakt, że stres oksydacyjny uczestniczy w mechanizmie rozwoju wielu chorób, potencjalnym celem terapeutycznym mogą być ścieżki sygnałowe obniżające jego poziom. Zwłaszcza wielotorowy wpływ na funkcjonowanie czynnika Nrf2, jako wszechobecnego w organizmie, i modyfikacje ścieżki sygnalizacyjnej Keap1-Nrf2-ARE, wydają się być obiecującym kierunkiem w poszukiwaniu nowych form terapii, również w przypadku chorób oczu związanych z wiekiem.

Wśród licznych substancji o potencjale terapeutycznym wpływających na aktywność szlaku Keap1-Nrf2-ARE należy wymienić związki pochodzenia roślinnego takie jak: luteina, zeaksantyna, polifenole, np. kwercetyna i resweratrol, czy leki takie jak probukol i dobesylan wapnia.

Słowa kluczowe: stres oksydacyjny, szlak Nrf2-Keap1, nabłonek barwnikowy siatkówki, choroby oczu związane z wiekiem.

© Farm Pol, 2023, 79(4): 237–248

Substances with therapeutic potential affecting the Keap1-Nrf2-ARE pathway in age-related eye diseases

One of the features of the uninterrupted progress of civilization, also in the field of medicine, is the extension of the average life length, which ultimately leads to the aging of societies in developed and developing countries. The disadvantage of this phenomenon is the higher appearance of age-related diseases. These include, among others, eye diseases such as: cataracts, glaucoma, diabetic retinopathy or age-related macular degeneration, which are the most common reasons for the irreversible loss of vision among elderly people. However, age is not the only risk factor for developing these diseases. Among others, we can distinguish: lifestyle, use of stimulants such as alcohol, nicotine, exposure to UV radiation or accompanying diseases such as diabetes. However, a common factor in their development is oxidative stress, and the eye is an organ particularly sensitive to its effects. Especially the retina and the cells of the retinal pigment epithelium are exposed to an extremely high load of oxidative stress, which increases with age.

The human body has many antioxidant defences mechanisms, and one of them that plays an important role,also in the antioxidant mechanisms of the eye, is the Keap1-Nrf2-ARE signalling pathway.

Nrf2 is a nuclear transcription factor of erythroid origin, type 2, which is present in the cytosol in the form of a complex with its inhibitor, the Keap1 protein. Under non-stress conditions, Nrf2 is destined for proteasomal degradation, but under oxidative stress it is dissociated and transduced into the cell nucleus. As a result, Nrf2 activates the expression of genes known as elements of the antioxidant response. They are responsible for the synthesis of phase II cytoprotective enzymes, which include: heme oxygenase 1, superoxide dismutase, glutathione S-transferase or -glutamylcysteine ligase.

Due to the fact that oxidative stress is involved in the development of many diseases, signalling pathways that reduce its level may be a potential therapeutic target. Especially the multifaceted influence on the functioning of the Nrf2 factor as ubiquitous in the body and modifications of the Keap1-Nrf2-ARE signalling pathway seem to be a promising direction in the search for new forms of therapy, also in the case of age-related eye diseases.

Among the numerous substances with therapeutic potential that affect the activity of the Keap1-Nrf2-ARE pathway, plant-derived compounds such as lutein, zeaxanthin, polyphenols such as quercetin and resveratrol, and drugs such as probucol and calcium dobesylate should be mentioned.

Keywords: oxidative stress, Nrf2-Keap1-pathway, retinal pigment epithelium, age-related eye diseases.

© Farm Pol, 2023, 79(4): 237–248