Jakub Wojcieszak

Adukanumab i lekanemab – dwa nowe przeciwciała przeciw patologicznym formom amyloidu beta w terapii choroby Alzheimera
2023-05-25

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji na świecie. Według powszechnie akceptowanej teorii jej przyczyną jest neurodegeneracja spowodowana odkładaniem się w mózgu patologicznego białka, amyloidu β. Amyloid β może agregować tworząc neurotoksyczne oligomery, które ponadto przyczyniają się do wystąpienia innych zmian patologicznych: hiperfosforylacji białka Tau i odkładania się go w postaci splątków neurofibrylarnych oraz zapalenia w ośrodkowym układzie nerwowym. Mimo znacznych wysiłków środowiska naukowego i firm farmaceutycznych, przez ostatnie dekady nie udało się zarejestrować nowego leku przeciwko AD. Ponadto, dostępne obecnie w Europie 4 leki działają tylko objawowo, nie hamując progresji zmian patofizjologicznych będących przyczyną choroby. Na przestrzeni ostatnich dwóch lat amerykańska Agencja Leków i Żywności (FDA) dopuściła do stosowania dwa nowe leki modyfikujące przebieg AD. Są to przeciwciała monoklonalne przeciw toksycznym formom amyloidu β: adukanumab i lekanemab. Oba leki zarejestrowano z wykorzystaniem przyspieszonej ścieżki w oparciu o ich skuteczność w redukcji zawartości amyloidu w mózgach pacjentów. Wzbudziło to kontrowersje w środowisku naukowym, ponieważ preparaty te dopuszczono do stosowania w oparciu o zastępcze punkty końcowe badań klinicznych, których pierwszorzędowe punkty końcowe, tj. istotne spowolnienie postępu zmian otępiennych, nie zostały osiągnięte, a zatem nie udowodniono jednoznacznie skuteczności terapeutycznej tych przeciwciał. Kolejne obawy dotyczą bezpieczeństwa terapii. W badaniach obu leków stwierdzano występowanie zmian w mózgach pacjentów, takich jak obrzęki, mikro- i makrokrwotoki. Do tej pory oba przeciwciała nie uzyskały pozytywnej opinii Europejskiej Agencji Leków (EMA). Ponieważ sądzi się, że bierna immunizacja za pomocą humanizowanych przeciwciał monoklonalnych może być nową, przełomową formą terapii AD, przebieg badań nad adukanumabem i lekanemabem zasługuje na uwagę. W pracy szczegółowo omówiono dane z badań przedklinicznych i klinicznych opublikowane przez producentów obu preparatów.

Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, przeciwciała, amyloid beta, adukanumab, lekanemab.

© Farm Pol, 2023, 79(1): 21–31

Aducanumab and lecanemab – two novel antibodies against pathologic species of amyloid beta in the treatment of Alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide. According to the widely accepted theory, it is caused by neurodegeneration initiated by the deposition of a pathological protein, amyloid , in the brain. Amyloid  can aggregate to form neurotoxic oligomers, which also contribute to other pathological changes: hyperphosphorylation of the Tau protein and its deposition in the form of neurofibrillary tangles, and neuroinflammation. Despite the considerable efforts of the scientific community and pharmaceutical companies, no new drug against AD has been registered over the last decades. In addition, the four drugs currently available in Europe act only symptomatically and do not inhibit the progression of pathophysiological changes that cause the disease. Over the past two years, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved two new drugs modifying the course of Alzheimer’s disease - monoclonal antibodies against toxic forms of amyloid : aducanumab and lecanemab. Both drugs have been approved using an accelerated pathway based on their effectiveness in reducing amyloid content in patients’ brains. This caused controversy among the scientific community because these preparations were approved based on surrogate endpoints of clinical trials whose primary endpoints, i.e. a significant slowing of the progression of dementia, were not achieved, and therefore the clinical efficacy of these antibodies has not been unequivocally demonstrated. Safety of the therapy brings another concerns. In studies of both medicines, changes in the brains of patients, such as edema, micro- and macrohaemorrhages, were observed. At present, both antibodies have not received a positive opinion from the European Medicines Agency (EMA). Since it is believed that passive immunization with humanized monoclonal antibodies may be a new and groundbreaking form of AD therapy, the research done on aducanumab and lecanemab deserves attention. The paper discusses in detail data from preclinical and clinical studies published by the manufacturers of both preparations.

Keywords: antibodies, Alzheimer’s disease, amyloid beta, aducanumab, lecanemab.

© Farm Pol, 2023, 79(1): 21–31