Michał Smoleński, Dorota Haznar-Garbacz, Susanne Florin-Muschert, Katarzyna Małolepsza-Jarmołowska
Opracowanie metody badania dostępności farmaceutycznej clotrimazolum z wielofazowych półstałych postaci leku dopochwowego
2023-05-05
Przedmiot badań. Dopochwowe podanie leku umożliwia leczenie chorób o charakterze miejscowym i systemowym. Budowa anatomiczno-fizjologiczna pochwy dostarcza szeregu trudności technologom postaci leku, szczególnie w zakresie leków lipofilowych charakteryzujących się niedostateczną rozpuszczalnością, z uwagi na niewielką ilość i ciągłą produkcję wydzieliny pochwowej. Aplikacja trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych w postaci nanoemulsji poprawia ich dostępność farmaceutyczną. Nie określono jednak ustandaryzowanych metod badania dostępności farmaceutycznej z dopochwowych postaci na bazie nanoemulsji.
Cel pracy. Porównanie i opracowanie metody badania dostępności substancji czynnych z dopochwowych postaci leku na bazie nanoemulsji.
Materiały i metody. Pilotażową formulację nanoemulsji i produkty referencyjne (krem oraz zawiesinę) umieszczono w worku dializacyjnym oddzielającym je od medium akceptorowego, w którym badano zmiany stężenia wolnej frakcji modelowej substancji czynnej – clotrimazolum. Badania przeprowadzono z wykorzystaniem 2 metod stacjonarnych o różnym mechanizmie mieszania (wykorzystując mieszadło magnetyczne i aparat z ruchomym cylindrem), oraz 2 metod dynamicznych uwzględniających przepływ medium akceptorowego przez celkę pomiarową na poziomie 2 mL/min i 2 mL/h. Eksperymenty prowadzono przez 5 h.
Wyniki. W badanym czasie w przypadku wszystkich badanych formulacji zaobserwowano niepełne uwolnienie substancji czynnej. Dla obu metod przepływowych zaobserwowano niższe kumulatywne ilości uwolnionego clotrimazolum (maksymalnie ok. 7,5% dawki dla przepływu 2 mL/min i 5% dla 2 mL/h) pomimo dostarczania świeżej porcji medium. W metodach stacjonarnych maksymalne odnotowane stężenia wolnej frakcji leku odpowiadały do 25% ilości początkowej. W przypadku pilotażowej metody stacjonarnej obserwowano wysokie odchylenia standardowe (SD), które wpłynęły na niskie właściwości dyskryminujące metody. Metoda wykorzystująca aparat z ruchomym cylindrem dostarczyła wyników wykazujących mniejsze SD i większe różnice pomiędzy badanymi formulacjami. Spośród ocenianych postaci, w zależności od zastosowanej techniki badania, najwyższe stężenia obserwowano dla nanoemulsji lub dla nanoemulsji i zawiesiny. Znacząco niższe dawki leku zostały uwolnione z kremu.
Wnioski. Wybór metody oceny dostępności farmaceutycznej substancji czynnej z postaci leku dopochwowego ma kluczowy wpływ na uzyskane profile uwalniania. Najwyższą precyzją pomiarową cechowała się metoda stacjonarna z wykorzystaniem aparatu z ruchomym cylindrem (USP apparatus III).
Słowa kluczowe: uwalnianie, postać leku, pochwa, nanoemulsja, klotrimazol.
© Farm Pol, 2022, 78 (12): 675–684
Development of the method for the pharmaceutical availability testing of clotrimazole from multiphase semi-solid vaginal dosage forms
Introduction. The intravaginal drug administration enables treatment of the local and systemic diseases. The anatomy and physiology of a vagina provide several difficulties for drug technologists due to the small amount and continuous production of vaginal discharge, especially in the case of lipophilic drugs often characterized by insufficient solubility. The application of poorly soluble drug substances in the form of nanoemulsions improves their availability. However, in the case of nanoemulsion-based vaginal dosage forms, no standardized methods have been defined for testing the amount of a drug released from encapsulated form.
Aim of the study. Comparison and development of a method for testing the availability of active pharmaceutical substances from vaginal nanoemulsion-based drug forms.
Materials and methods. The nanoemulsion and reference products (cream and suspension) were placed in a dialysis bag separating them from the acceptor medium. The changes in the concentration of the free fraction of the model active substance – clotrimazole were assessed. The experiments were performed using 2 static methods of different mixing method (magnetic stirring and USP apparatus III) and 2 dynamic methods including the flow of the medium through the flow-through cell at 2 mL/min and 2 mL/h. The experiments were conducted for 5 h.
Results. Incomplete release of the active pharmaceutical ingredient was observed for all tested formulations over the experiment. Despite the delivery of a fresh portion of the medium, low concentrations of the free clotrimazole fraction were observed for both flow-through methods i.e., a maximum of about 7.5% of the dose for the 2 mL/min flow rate and 5% for the 2 mL/h flow rate. In stationary methods, the maximum recorded concentrations of the free fraction of the drug corresponded to approx. 25% of the initial amount. For the pilot stationary method, high standard deviations (SD) were observed, which affected the low discriminatory properties of the method. The method based on the reciprocating cylinder dissolution apparatus provided results exhibiting smaller SD and more significant differences between the tested formulations. The highest concentrations among the evaluated formulations were observed for nanoemulsion or nanoemulsion and suspension, depending on the used test technique. Significantly lower doses of the drug were released from the cream in almost every test.
Conclusions. The selection of the method used to assess the pharmaceutical availability of an active pharmaceutical ingredient has a crucial impact on the release profiles obtained. The stationary method using a reciprocating cylinder apparatus (USP apparatus III) had the highest measurement precision and provided the most discriminatory results.
Keywords: dissolution, dosage forms, vagina, nanoemulsion, clotrimazole.
© Farm Pol, 2022, 78 (12): 675–684