Jakub Jarosz, Anna Wesołowska, Paweł Różanowski
Rak płuca – rola immunoonkologii i znaczenie pembrolizumabu w jego terapii
2023-05-05
Raki płuca są statystycznie najczęściej występującym tego typu schorzeniem zarówno w Polsce, jak i na świecie. Charakteryzują się złym rokowaniem i wysokim stopniem śmiertelności. Według danych WHO są szóstą przyczyną zgonów wśród wszystkich schorzeń, a pierwszą wśród chorób nowotworowych. Po latach stosowania standardowej chemioterapii, badania molekularne doprowadziły do wprowadzenia nowych cząsteczek. Pierwszym przełomowym momentem było wykorzystanie leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych dla chorych z mutacją EGFR, EML4-ALK czy ROS1. Kolejną ważną grupę stanowią inhibitory immunologicznych punktów kontroli, których przedstawicielem jest pembrolizumab, blokujący interakcję receptora PD-1 z jego ligandem PD-L1.
W warunkach fizjologicznych szlak ten kontroluje cytotoksyczne limfocyty T, odpowiada za ich aktywację, proliferację oraz sekrecję. Połączenie się liganda z receptorem PD-1 daje sygnał limfocytom T do zakończenia aktywności cytotoksycznej (mechanizm autokontroli układu immunologicznego). Badania mikrośrodowiska guza udowodniły, że jego komórki wykazują ekspresję PD-L1 i wykorzystują ten mechanizm do ucieczki przed litycznym działaniem komórek odpornościowych. Rejestracja przeciwciał monoklonalnych, blokujących interakcję PD-1/PD-L1, poprawiła skuteczność leczenia chorób nowotworowych, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP).
Pierwszej rejestracji pembrolizumabu w tym wskazaniu dokonano w 2016 r. Początkowo obejmowała ona pacjentów wykazujących wysoką ekspresję PD-L1 ≥ 50% w drugiej linii terapii, jednak szybko wprowadzono to przeciwciało jako lek pierwszego wyboru. Badania kliniczne z pembrolizumabem poszerzyły zakres jego rejestracji do niemal każdego z histologicznych podtypów NDRP. Farmakoterapia z użyciem tego przeciwciała jest z reguły dobrze tolerowana przez pacjentów. Do najpoważniejszych działań niepożądanych zalicza się dysfunkcje tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie płuc i problemy skórne. Częściej spotykane efekty uboczne, takie jak zmęczenie, nudności czy biegunki są słabo nasilone i nie przyczyniają się do dyskontynuacji leczenia.
Słowa kluczowe: immunoterapia, niedrobnokomórkowy rak płuca, pembrolizumab, receptor programowanej śmierci komórki typu 1 (ang. programmed cell death, PD-1).
© Farm Pol, 2022, 78(12): 717–733
Lung cancer – the role of immuno-oncology and the importance of pembrolizumab in its therapy
Lung cancer is statistically the most common disorder both in Poland and in the world. It has a poor prognosis and a high degree of mortality. According to WHO, it is the sixth cause of death among all diseases and the first one in cancer-related deaths.
At the onset of the 21st century molecular biology began exploring more closely the metabolic pathways of tumors and specific genetic mutations were recognized. This has led to the introduction of new molecules after many years of using standard chemotherapy. The first breaking point was the development of tyrosine kinase inhibitors for patients with detected EGFR, EML4-ALK, or ROS1 mutations. Another important group was immune checkpoint inhibitors, of which pembrolizumab is one of the representatives. It is a monoclonal antibody that blocks the PD-1/PD-L1 pathway.
Under physiological conditions, PD-1 plays an important role in regulating cytotoxic T cells activity. It is responsible for their activation, proliferation, and secretion. The PD-1/PD-L1 interaction subsides immune responses and promotes self‑tolerance by suppressing T cells activity. It is considered to be a protection against autoimmune response. Studies on the tumor microenvironment have shown that tumor cells are able to use the above-described mechanism to escape from the host immune surveillance by expressing PD‑L1, which negatively regulates immune responses by interacting with PD‑1 receptors on T cells. These reports prompted scientists to create monoclonal antibodies that block the PD-1/PD-L1 axis leading to the approval of several drugs that have proven effective in treating a wide variety of cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC).
Pembrolizumab gained its first FDA approval in 2016. Initially, it covered second-line monotherapy treatment of PD-L1 positive advanced NSCLC. However, the approval has been quickly broadened to include patients with PD-L1 expression ≥ 50% in the first-line setting. Many outcomes of randomized controlled trials regarding the use of pembrolizumab yielded an expansion of its registration in almost every histological subtype of NSCLC. Immunotherapy with pembrolizumab shows a reasonable safety and tolerability profile. The most serious side effects include thyroid dysfunction, autoimmune pneumonia, and skin problems. The more common side effects such as fatigue, nausea, and diarrhea are mild and usually do not contribute to discontinuation of treatment.
Keywords: cancer immunotherapy, non-small cell lung cancer, pembrolizumab, programmed cell death receptor 1(PD-1).
© Farm Pol, 2022, 78(12): 717–733