Agnieszka Katarzyna Gonet-Surówka, Patrycja Dynarowicz Łątka, Mariola Ciechacka
Fosfolipidoza indukowana lekami – przyczyny, skutki, identyfikacja
2023-04-05
Niepożądane działania leków stanowią istotny problem w farmakoterapii. Zaobserwowane działania uboczne mogą mieć wiele przyczyn. Mogą one zależeć od dawki i rodzaju zastosowanego leku. Mogą wystąpić w trakcie terapii lub pojawić się z opóźnieniem, po jej zakończeniu. Mogą zniknąć po przerwaniu leczenia lub utrzymywać się. W tym przeglądzie podsumowujemy obszerną literaturę dotyczącą fosfolipidozy, która jest główną konsekwencją stosowania kationowych leków amfifilowych (CAD). Ich specyficzna budowa chemiczna powoduje gromadzenie się fosfolipidów wewnątrz lizosomów, co wpływa na ich prawidłową funkcję, jednak mechanizm powstawania fosfolipidozy na poziomie molekularnym nie jest do końca poznany. Istnieje kilka hipotez mechanizmu powstawania fosfolipidozy – dotyczą one głównie: tworzenia kompleksów pomiędzy fosfolipidami a lekami CAD, kompetycyjnej inhibicji lizosomalnych fosfolipaz przez leki CAD oraz zwiększonej biosyntezy fosfolipidów i cholesterolu pod wpływem działania leku. W wyniku kumulacji fosfolipidów w lizosomach w obrazie mikroskopowym widoczne są tzw. ciałka blaszkowate, które mogą pojawić się w tkankach w kilka dni lub tygodni po podaniu CAD in vivo i jest to proces dawko-zależny. Uważa się, że fosfolipidoza jest procesem odwracalnym i przyjmuje się, że stanowi adaptacyjną, a nie toksyczną, reakcję na leki. Jeśli stężenie CAD lub toksycznej substancji skumulowanej w lizosomach przekroczy wartość krytyczną, może dojść do aktywacji procesu apoptozy i autofagii. Fosfolipidozę mogą wywołać także inne leki niż CAD, oksysterole oraz niektóre nanocząstki. Fosfolipidoza stanowi jeden z najsłabiej dotychczas poznanych powikłań farmakoterapii – nadal poszukiwane są zarówno sposoby jej wykrywania na początkowym etapie, jak również pełne spektrum zaburzeń czynnościowych organizmu. Identyfikacja procesu fosfolipidozy w komórkach jest możliwa poprzez badania w mikroskopii elektronowej stwierdzającej obecność ciałek blaszkowatych w tkankach pochodzących z biopsji lub za pomocą technik real-time PCR badającej ekspresję genów skorelowanych z występowaniem fosfolipidozy. Potencjalnym biomarkerem wykrywającym ten proces w krwi i moczu pacjentów jest bis(monoacyloglicero)fosforan (BMP). Fosfolipidoza wywołana działaniem substancji leczniczej może zostać wykryta na etapie badań przedklinicznych. Jednak akumulacja fosfolipidów i powstanie ciałek blaszkowatych stwierdzone w badaniach in vitro, czy w badaniach na zwierzętach, nie musi oznaczać uszkodzenia narządów w organizmie człowieka. W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania mechanizmem procesu fosfolipidozy oraz badaniem nowych substancji leczniczych pod kątem wywoływania tego niepożądanego działania. Niniejsza praca przeglądowa przedstawia omówienie najistotniejszych dotychczasowych badań związanych z mechanizmem powstawania fosfolipidozy, metodami jej identyfikacji oraz skutkami na poziomie komórkowym, a także całego organizmu.
Słowa kluczowe: fosfolipidoza, kationowe leki amfifilowe, ciałka blaszkowate.
© Farm Pol, 2022, 78 (11): 628–637
Drug-induced phospholipidosis – causes, effects, identification
Adverse reactions of drugs are a significant problem in pharmacotherapy. The observed side effects may have multiple causes. They may depend on the dose and type of medicine used. They can occur during therapy or appear with a delay, after its completion. They may disappear after discontinuation of treatment or persist. In this review, we summarize the vast literature in the area of phospholipidosis, which is a major consequence of the use of cationic amphiphilic drugs (CAD). Their specific chemical structure causes the accumulation of phospholipids inside the lysosomes, which affects their proper function, however, the mechanism of phospholipidosis at the molecular level is not fully understood. Several hypotheses on the mechanism of phospholipidosis formation have been put forward - they mainly concern: the formation of complexes between phospholipids and CAD drugs, competitive inhibition of lysosomal phospholipases by CAD and increased biosynthesis of phospholipids and cholesterol under the influence of the drug. As a result of the accumulation of phospholipids in lysosomes, the so-called lamellar bodies may appear in tissues days or weeks after in vivo CAD administration, and this process is dose-dependent. Phospholipidosis is believed to be a reversible process and is assumed to be an adaptive - but not toxic - response to drugs. If the concentration of CAD or a toxic substance accumulated in lysosomes exceeds a critical value, apoptosis and autophagy may be activated. Phospholipidosis can also be caused by drugs other than CAD, oxysterols and some nanoparticles. Phospholipidosis is one of the least known complications of pharmacotherapy - methods of its detection at the initial stage as well as the full spectrum of functional disorders of the body are still being sought. Identification of phospholipidosis in cells is possible by means of electron microscopy studies confirming the presence of lamellar bodies in tissues from biopsies or by means of real-time PCR techniques examining the expression of genes correlated with the occurrence of phospholipidosis. A potential biomarker detecting this process in the blood and urine of patients is bis(monoacylglycero)phosphate (BMP). Drug-induced phospholipidosis can be detected at the preclinical stage. However, the accumulation of phospholipids and the formation of lamellar bodies found in in vitro or in animal studies does not necessarily mean organ damage in the human body. In recent years, there has been an increase in interest in the mechanism of the phospholipidosis and in the study of new drugs in terms of causing this undesirable effect. This review presents an overview of the most important studies to date related to the mechanism of phospholipidosis formation, methods of its identification and effects at the cellular level as well as on the whole organism.
Keywords: phospholipidosis, cationic amphiphilic drugs, lamellar bodies.
© Farm Pol, 2022, 78 (11): 628–637