Natalia Kocot, Rafał Mastalerz, Jacek Dulęba, Tomasz Siódmiak, Michał Piotr Marszałł

Leki chiralne – standard czy wyzwanie dla współczesnej farmacji? Rozważania o wybranych pochodnych kwasu 2-arylopropionowego
2022-03-25

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) w 1992 r. wydała oświadczenie, w którym zwróciła uwagę na znaczenie leków chiralnych. Enancjomery, będące izomerami optycznymi cząsteczki, posiadającej centrum stereogeniczne, często wykazują odmienne profile farmakologiczne i toksykologiczne. Leki optycznie czynne mogą być otrzymywane i dostępne komercyjnie w postaci pojedynczych enancjomerów lub ich równomolowej mieszaniny, czyli racematów.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są grupą leków o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Zaliczane do tej grupy leków pochodne kwasu 2-arylopropionowego posiadają centrum stereogeniczne, a ich aktywność terapeutyczna wynika głównie z działania enancjomeru S. Należy zaznaczyć, że drugi z enancjomerów – (R), uważany jest często za związek potęgujący działania niepożądane, między innymi ze strony przewodu pokarmowego, wątroby i nerek. Warto zauważyć, że badania aktywności terapeutycznej (R)-flurbiprofenu wykazały jego właściwości antynocyceptywne, a także przeciwnowotworowe.

Ważnym zjawiskiem, charakterystycznym dla pochodnych kwasu 2-arylopropionowego, jest metaboliczna inwersja chiralna. Wynikiem tych przemian metabolicznych jest transformacja enancjomeru R do enancjomeru S. Udokumentowano, że w największym stopniu przemianie tej ulega (R)-ibuprofen.

Od momentu wydania oświadczenie przez agencję FDA, wytwarzanie leków w postaci czystych enancjomerów stało się ważnym aspektem dla przemysłu farmaceutycznego. Większą uwagę poświęcono badaniu ich losów w organizmie oraz rozwijaniu metod ich syntezy. W związku z rosnącą rolą biokatalizy, wpisującej się w kierunek „zielonej chemii”, szczególne znaczenie w otrzymywaniu enancjomerów substancji leczniczych zyskał enzymatyczny rozdział kinetyczny. Wykorzystuje on enancjoselektywność enzymów, które katalizują szybciej reakcję jednego z enancjomerów niż drugiego. W efekcie otrzymywana jest mieszanina składająca się w głównej mierze z produktów reakcji jednego enancjomeru i niewielkich ilości drugiego oraz nieprzereagowanych substratów. W rozdziale kinetycznym (R,S)-flurbiprofenu jednym z najczęściej stosowanych enzymów jest lipaza B z Candida antarctica (CALB) – Novozym^® 435.

Słowa kluczowe: enancjomery, biokataliza, rozdział kinetyczny, leki chiralne, NLPZ.

© Farm Pol, 2022, 78(1): 29–37

Chiral drugs – a standard or a challenge for modern pharmacy? Considerations on selected derivatives of 2-arylpropionic acid

The US Food and Drug Administration (FDA) issued a statement in 1992, which drew attention to the importance of chiral drugs. Enantiomers, which are optical isomers of a molecule with a stereogenic center, most often have different pharmacological and toxicological profiles. Optically active drugs can be obtained and commercially available as single enantiomers or as equimolar mixtures thereof, i.e. racemates.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a class of drugs that act as anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic drugs. 2-arylpropionic acid derivatives belonging to this group, have a stereogenic center, and their therapeutic activity results mainly from the action of the S-enantiomer. It should be noted that the second enantiomer - (R) is often considered to be a compound that increases side effects, including those affecting gastrointestinal tract, liver and kidneys. It is worth noting that studies on the therapeutic activity of (R) -flurbiprofen have shown its antinociceptive and anticancer properties.

An important phenomenon characteristic of 2-arylpropionic acid derivatives is metabolic chiral inversion. The result for these metabolic transformations is the transformation of the R-enantiomer into the S-enantiomer. It has been documented that (R) -ibuprofen succumbs to it to the greatest extent.

Since the FDA issued a mentioned statement, manufacturing drugs as pure enantiomers has become an important aspect for the pharmaceutical industry. More attention was paid to studying their fate in the organism and developing methods of their synthesis. Due to the growing role of biocatalysis, which is a part of “green chemistry” trend, an enzymatic kinetic resolution has gained particular importance in obtaining enantiomers of medicinal substances. It takes advantage of enantioselectivity of enzymes that catalyze the reaction of one enantiomer faster than the other. As a result, a mixture is obtained, consisting mainly of the reaction product of one enantiomer and small amounts of the other, and unreacted substrates. In the kinetic resolution of (R,S)-flurbiprofen, one of the most frequently used enzymes is lipase B from Candida antarctica (CALB) – Novozym^® 435.

Keywords: enantiomers, biocatalysis, kinetic resolution, chiral drugs, NSAIDs.

© Farm Pol, 2022, 78(1): 29–37