Anna Grzywa
Immunokoniugaty stosowane w leczeniu przeciwnowotworowym
2021-11-30
Immunokoniugaty (ang. antibody drug conjugates, ADCs) stanowią nową klasę biofarmaceutyków przeznaczoną do ukierunkowanego leczenia pacjentów z chorobą nowotworową. Strukturalnie są połączeniem przeciwciał monoklonalnych z małocząsteczkową substancją o dużej toksyczności za pomocą łącznika. Zostały zaprojektowane w celu dostarczenia cytotoksycznej substancji bezpośrednio do komórki nowotworowej, zmniejszając tym samym jej ogólnoustrojowe działanie, czego efektem jest zwiększenie indeksu terapeutycznego oraz zminimalizowanie działań niepożądanych. Zastosowanie ADCs pozwala również na ominięcie oporności wielolekowej w komórce docelowej. Selektywne wiązanie z komórkami nowotworowymi warunkuje ekspresja specyficznych antygenów na ich powierzchni. Po połączeniu z antygenem kompleks antygen-przeciwciało ulega internalizacji do komórki nowotworowej, odszczepiona zostaje substancja toksyczna, która swoim działaniem wywołuje śmierć komórki. Każdy z trzech komponentów kompleksu wpływa istotnie zarówno na efektywność, jak i profil bezpieczeństwa. Przeciwciało powinno charakteryzować się niską immunogennością oraz wysoką specyficznością wiązania z antygenem. Łącznik powinien zachowywać stabilność w układzie krwionośnym, a po dotarciu do celu uwalniać substancję toksyczną. Małocząsteczkowa substancja chemiczna powinna charakteryzować się odpowiednią rozpuszczalnością w wodnym środowisku przeciwciała, zdolnością do koniugacji, stabilnością, zarówno w układzie krążenia, jak i w kwaśnym środowisku lizosomu oraz wysoką cytotoksycznością. Przeciwciało stanowi około 98% masy molekularnej ADC, dlatego to jego właściwości determinują większość procesów ADME. ADCs wykazują niską biodostępność po podaniu doustnym, długi okres półtrwania, niskie wartości klirensu i objętości dystrybucji, nieliniową farmakokinetykę, „recykling” poprzez oddziaływanie z noworodkowym receptorem Fc, oraz potencjał indukowania immunogenności. Toksyczność ADCs w zdrowych komórkach najczęściej jest spowodowana działaniem substancji toksycznej. Mechanizmy wychwytu ADCs do zdrowych komórek mogą być zależne lub niezależne od ekspresji antygenu w prawidłowych tkankach. W czerwcu 2020 r. zarejestrowanych było około 90 ADCs będących w trakcie badań klinicznych. Obecnie FDA zatwierdziła 11 ADCs. W pracy tej szczegółowo została omówiona farmakokinetyka koniugatów, a także ich budowa, aktywność przeciwnowotworowa oraz toksyczność.
Słowa kluczowe: chemioterapia, farmakokinetyka, immunokoniugaty, przeciwciała monoklonale, leczenie przeciwnowotworowe.
© Farm Pol, 2021, 77(9): 581–587
Antibody-drug conjugates for cancer therapy
Antibody‑drug conjugates (ADCs) are drugs designed to target specific anticancer treatment. ADCs are immunoconjugates comprised of a monoclonal antibody attached to the cytotoxic drug via a chemical linker. ADCs utilize monoclonal antibodies (mAbs) to specifically bind tumor-associated target antigens and deliver a highly potent cytotoxic agent. ADCs were designed to enhance the therapeutic index and minimize the toxicity of anticancer agents and overcome multidrug resistance in target cells. Upon intravenous administration, ADCs bind to their target antigens and are internalized through receptor-mediated endocytosis. This facilitates the subsequent release of the cytotoxin, which eventually leads to apoptotic death of the cancer cell. The three components of ADCs (mAb, linker, and cytotoxin) affect the efficacy and toxicity of the conjugate. mAB should ensure high tumor specificity, target affinity, and low immunogenicity. Linkers are designed to be stable in the bloodstream and labile at the cancer site to allow rapid release of the cytotoxic drug. Cytotoxin should be soluble in the aqueous environment of mAb, stable in the bloodstream and the acidic environment of the lysosome, high potent at low concentrations, and its structure should allow for conjugation. The structure of ADC is dominated by the antibody backbone, and consequently, its properties determine the majority of ADME processes. ADCs are characterized by poor oral bioavailability, the long half-life, neonatal Fc receptor‑dependent recycling, slow clearance, low volume of distribution, nonlinear pharmacokinetics, and immunogenicity. The toxicity of ADCs in healthy tissue is mostly caused by cytotoxin. The uptake of ADCs into normal cells is mediated by target-dependent or target-independent mechanisms. Currently, eleven ADCs were approved for clinical use by FDA, and more than ninety were still during clinical trials in June 2020. In this paper pharmacokinetic properties of ADCs were discussed in detail, and also their structure, anti-tumor activity, and toxicity.
Keywords: pharmacokinetics, cancer therapy, monoclonal antibodies, chemotherapy, antibody-drug conjugates.
© Farm Pol, 2021, 77(9): 581–587