Agnieszka Cios, Łukasz Hońdo, Anna Wesołowska

Zmiany właściwości farmakokinetycznych leków przeciwdrobnoustrojowych u pacjentów krytycznie chorych
2020-02-15

Krytycznie chorzy pacjenci są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju zagrażającej życiu infekcji prowadzącej do ciężkiego wstrząsu i w konsekwencji niewydolności wielonarządowej, a nawet śmierci. Optymalna terapia przeciwdrobnoustrojowa ma kluczowe znaczenie w zwiększaniu szansy tych pacjentów na przeżycie. Jednak skuteczne dawkowanie leków jest problematyczne, ponieważ zmiany patofizjologiczne, związane z krytycznym stanem choroby, wpływają na ich właściwości farmakokinetyczne, głównie tych leków, które wykazują charakter hydrofilowy. Stężenia tych leków mogą być podwyższone u pacjentów krytycznie chorych, głównie z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego, spowodowanego niewydolnością/uszkodzeniem nerek. I przeciwnie, stężenia leków przeciwbakteryjnych mogą ulec obniżeniu z powodu zwiększonej objętości dystrybucji i zwiększonego klirensu nerkowego, wywołanego przez zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wyciek kapilarny, zmniejszone wiązanie leku z białkami, podawanie dożylnych płynów oraz leków inotropowych. Częstość jednoczesnego występowania licznych powikłań, które mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne leków, nadmiernie komplikuje prognozowanie ich terapeutycznych stężeń. Zasadniczo, w warunkach klinicznych dominują sytuacje, gdy uzyskiwane stężenia leków przeciwdrobnoustrojowych u pacjentów krytycznie chorych są zbyt niskie. A uzyskanie nieodpowiedniego stężenia leków w osoczu pacjentów jest istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ prowadzi do nieskutecznej eradykacji drobnoustrojów chorobotwórczych i braku poprawy klinicznej. Ponadto zbyt niskie stężenia leków wywołują rozwój oporności wielolekowej drobnoustrojów, co stanowi problem nie tylko medyczny, ale i społeczno-ekonomiczny. Jednym z zasadniczych rozwiązań tego problemu wydaje się powszechne stosowanie monitorowania stężeniem leku w osoczu, w celu indywidualnego dostosowania dawkowania leków przeciwdrobnoustrojowych do stanu klinicznego pacjenta.

Słowa kluczowe: leki przeciwdrobnoustrojowe, farmakokinetyka, farmakodynamika, oddział intensywnej terapii, posocznica, niewydolność narządów.

Changes in pharmacokinetic properties of antibacterial drugs in critically ill patients

Critically ill patients are at high risk of developing a lifethreatening infection leading to severe shock and, as a consequence, multi-organ failure and even death. Optimal antimicrobial therapy, especially in the first 48 hours, is crucial to increasing patients’ chances of survival. However, effective drug dosing is problematic because pathophysiological changes associated with the critical state of a disease affect their pharmacokinetic properties, mainly those drugs that are hydrophilic in nature. Concentrations of these drugs may be elevated in critically ill patients, mainly because of decreased renal clearance due to renal failure/damage. Conversely, antimicrobial concentrations may decrease due to increased volume of distribution and increased renal clearance, caused by the systemic inflammatory response syndrome, capillary leakage, reduced drug binding, intravenous fluids and inotropic drugs used. The frequency of simultaneous occurrence of numerous complications that may affect pharmacokinetic properties of drugs is excessively complicated by predicting their therapeutic concentrations. In general, situations where antimicrobial concentrations in serum of critically ill patients are too low dominate in clinical settings. And obtaining inappropriate plasma concentrations of patients is clinically important because it leads to ineffective eradication of pathogenic microorganisms and a lack of clinical improvement. In addition, too low drug levels trigger the development of multi-drug resistance, which is not only a medical but also a socio-economic problem. One of the major solutions to this problem seems to be the widespread use of plasma drug monitoring for individual adjustment of the dosage of antimicrobial drugs in a particular patient’s clinical condition. However, despite the successful implementation of the beta-lactam antibiotic monitoring program in critically ill patients in Poland, several problems remain to be solved, such as insufficient documentation of the advantage of such a procedure and its clinical success, the lack of necessary technical preparation and specialist knowledge of medical staff in hospitals, which has an impact for the time of determining the concentration of antibacterial drugs in the patient plasma, even the possibility of monitoring drug concentration therapy does not solve the problem of obtaining the most optimal pharmacokinetic-pharmacodynamic indicators that determine the dosage selection. One solution, though not without its drawbacks, is to use population models to calculate the dosage of antimicrobial drugs. These models should take into account the state of mechanical ventilation, diagnostic category and glomerular filtration of the patient. However, also in such model preparation, there are problems such as the state of patients’ kidney function, which may show large fluctuations and require frequent monitoring of creatinine, which is associated with additional work and time input, capillary leak affecting the value of distribution volume. The above pathophysiological changes significantly impede the development of appropriate models that would be adequate for use in optimization of the antimicrobial dosage in critically ill patients.

Keywords: Antimicrobial agents, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Intensive care unit, Sepsis, Organ failure.

© Farm Pol, 2020, 76 (1): 33–46