Jarosław Paluszczak

Proces składania RNA jako cel oddziaływania terapeutycznego
2019-11-30

DOI: 10.32383/farmpol/115754

Powstająca w wyniku transkrypcji genu cząsteczka pre-mRNA zawiera odcinki kodujące (eksony) poprzedzielane odcinkami niekodującymi (intronami). Pierwotny transkrypt wymaga obróbki, która polega między innymi na wycinaniu intronów i łączeniu eksonów. Proces ten nazywany jest składaniem RNA. W przypadku niemal wszystkich transkryptów, składanie pre-mRNA przebiega w komórkach alternatywnymi drogami, na przykład prowadząc do wykluczenia jednego z eksonów z ostatecznego transkryptu, lub włączenia jednego z intronów. Proces składania RNA przeprowadzany jest przez skomplikowaną maszynerię złożoną z małych cząsteczek RNA i białek i podlega precyzyjnej regulacji. Wiele chorób związanych jest z nieprawidłowościami alternatywnego składania RNA, a modulacja tego procesu może być wykorzystana terapeutycznie, między innymi w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA) czy dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD).

Celem artykułu jest przedstawienie wiedzy na temat farmakologicznych możliwości wpływania na proces składania RNA. Nacisk położono na scharakteryzowanie tych terapeutyków, które zostały już zarejestrowane do użytku klinicznego, lub które są w trakcie zaawansowanych badań klinicznych. Zaprezentowano budowę chemiczną i mechanizm działania oligonukleotydowych przełączników składania RNA. Nusinersen stymuluje włączanie eksonu 7 w trakcie składania SMN2 i jest wykorzystywany w leczeniu SMA. Eteplirsen, który stymuluje pomijanie eksonu 51 w trakcie składania zmutowanych wariantów DMD, został warunkowo dopuszczony do leczenia DMD w USA. Opisano także drobnocząsteczkowe modulatory alternatywnego składnia RNA, np. branaplam.

Dynamiczny rozwój tego obszaru badań stwarza szansę na wprowadzone w najbliższej przyszłości do lecznictwa kolejnych leków, których mechanizm działania oparty będzie na modulacji alternatywnego składania RNA.

Słowa kluczowe: alternatywne składanie RNA, modulatory składania RNA, antysensowne oligonukleotydy, nusinersen, eteplirsen.

© Farm Pol, 2019, 75(11): 605–616