Arkadiusz Kazula, Ewa Kazula

Mechanizmy działania i oporności leków przeciwgrzybiczych
2015-11-18

Skuteczne leczenie grzybic zależy w dużym stopniu od właściwego doboru odpowiednich preparatów przeciwgrzybiczych. Do lecznictwa wprowadzono kilkadziesiąt produktów leczniczych różniących się budową chemiczną i mechanizmem działania. Skuteczność dotychczas stosowanych preparatów jest ograniczona ze względu na rozwój lekooporności grzybów, toksyczność związków i interakcje z innymi lekami. Różne rodzaje grzybic, szczególnie o charakterze inwazyjnym, stały się obecnie ważnym problemem zdrowia publicznego, ponieważ ich częstotliwość wzrasta dramatycznie w ciągu ostatniej dekady w powiązaniu z AIDS, nowotworami układu krwiotwórczego, biorcami przeszczepów i u innych osób z obniżoną odpornością. Leczenie zakażeń grzybiczych jest znacznie ograniczone ze względu na problemy bezpieczeństwa leku, oporności i profilu skuteczności stosowanych leków. Obecna terapia inwazyjnych grzybic wykorzystuje stosunkowo małą liczbę leków przeciwgrzybiczych, takich jak: amfoterycyna B, flukonazol i itrakonazol. W ostatnich czasie wprowadzono do arsenału terapii zakażeń grzybiczych nowe środki przeciwgrzybicze, które wywodzą się ze starych i nowych klas związków chemicznych, takie jak: warikonazol, pozakonazol, rawukonazol, kaspofungina i mikafungina. Interakcja amfoterycyny B z ergosterolem oraz z innymi sterolami błon komórkowych i otrzymywanie w wyniku tych odziaływań hamowanie szlaku biosyntezy ergosterolu i destabilizacji błon stało się celem nowych grup leków przeciwgrzybicznych, takich jak: alliloaminy, fenylmorfoliny i leki azolowe. Głównym celem molekularnym związków azolowych jest cytochrom P450 białka Erg11p / Cyp51p. Echinokandyny to nowa klasa leków przeciwgrzybiczych, są to grzybowe metabolity wtórne, które działają hamująco na syntetazę β1-3-D glukanu. Fenylmorfoliny, z których amorolfina jest wyłącznym przedstawicielem w terapii, wpływa na dwa cele w szlaku ergosterolu: Erg24p (delta14 reduktazę) i Erg2p (Delta-delta 7 8 izomerazą). Aby ograniczyć powstawanie oporności wobec azoli, makrolidów czy echinokandyn, próbuje się opracować nowe kierunki dla nowych leków przeciwgrzybiczych. Jednym z takich celów jest zastosowanie związków hamujących proces N-mirystylacji białek grzybów, do takich inhibitorów należą mirystynian i analogi histydyny oraz pochodne miristylopeptydowe, aminobenzotiazole, chinoliny i benzofurany. Wciąż trwają poszukiwania skuteczniejszych i bezpieczniejszych preparatów.

Słowa kluczowe: zakażenia grzybicze, amfoterycyna B, alliloaminy, leki azolowe

Mechanisms action and resistance of antifungal agents

Effective treatment of fungal infections depends on a proper selection of the antifungal agents. A number of medicines have been recently introduced into antifungal therapy differing by the chemical structure and mechanism of action. Antifungal resistance, toxicity, drug interactions and expenses limit current treatment strategies. Different kinds of mycoses, especially invasive, have become an important public health problem as their incidence has increased dramatically in the last decades in relation to AIDS, hematological malignancies, transplant recipients and other immunosuppressed individuals. Management of fungal infections is markedly limited by problems of drug safety, resistance and effectiveness profile. Current therapy for invasive mycoses uses a relatively reduced number of antifungal drugs, such as amphotericin B, fluconazole and itraconazole. Other new antifungal agents from old and new chemical families, like voriconazole, posaconazole, ravuconazole, caspofungin and micafungin, have been introduced into the armamentarium for fungal infections management. The interaction of amphotericin B with ergosterol and other membrane sterols results in the production of aqueous pores of drug and the ergosterol biosynthetic pathway is the target of the allylamines, phenylmorpholines and azole antifungal agents. The main molecular target of azole antifungals is the cytochrome P450 protein Erg11p/Cyp51p. Echinocandins, a new class of antifungal drugs, are fungal secondary metabolites that act against beta-1-3-D-glucan synthesis. The phenylmorpholines, of which amorolfine is the sole representative in human therapy, affect two targets in the ergosterol pathway: Erg24p (delta 14 reductas e) and Erg2p (delta 8–delta 7 isomerase). The problems derived from the exploitation of azole drugs, macrolides and echinocandins, novel targets were explored. Proposed antifungal drugs have been developed against potential targets like the N-myristylation of fungal proteins, with inhibitors like my ristate and histidine analogues or myristoylpeptide derivatives, aminobenzothiazoles, quinolines and benzofurans. The search for novel, more effective and less toxic antifungal drugs is in progress.

Keywords: antifungal drugs, fungal infections, mode of action amphotericin B, azole antifungals, allylamines, echinocandins

© Farm Pol, 2015, 71(6): 347-366